文献翻译|犬猫皮肤趋上皮型淋巴瘤和皮肤淋巴细胞增多症

投稿作者：佘源武

版权：Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2019 Jan;49(1):67-81.

原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30262145/

DOI：10.1016/j.cvsm.2018.08.007

PMID：30262145

1.犬皮肤趋上皮型淋巴瘤

1.1 临床表现

犬皮肤趋上皮型淋巴瘤，也称为皮肤T细胞淋巴瘤，是一种罕见的但往往是致命的肿瘤疾病。这种疾病通常影响老年犬，没有性别倾向，据称占所有皮肤肿瘤的不到1%。目前，这种疾病的病因不明。许多发表的研究也表明没有品种倾向。然而，几项更早的研究表明，英国可卡犬和拳师犬可能更容易患病。最近的一个案例系列报道中，金毛寻回犬所占比例更高。在该疾病的人类形式中描述的临床和组织病理学特征通常适用于犬，将其分为三个亚型:(1)蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides，MF），因皮肤肿瘤呈现蘑菇状外观而命名；(2)派杰样网织细胞增多症（Pagetoid reticulosis，PR）；(3)赛扎里氏综合征（Se´zary syndrome）。

临床上，蕈样肉芽肿患犬具有不同的病变类型，包括全身性剥脱性红皮病，特征为全身性红斑、皮屑和瘙痒伴有褪色、糜烂或溃疡的皮肤粘膜病变，遍布皮肤的单个或多发性皮肤结节或斑块，或浸润性口腔粘膜疾病。最近的一份病例报告也表明，在犬趋上皮型淋巴瘤中可见水疱性病变。在人中，蕈样肉芽肿倾向于从斑片或斑块阶段发展到更广泛的剥脱性红皮病和/或肿瘤的发展，而在蕈样肉芽肿患犬中，在疾病发展过程中的任何时间都可能出现各种病变，并且每种病变类型并不代表疾病的进展阶段。

赛扎里氏综合征是蕈样肉芽肿的一种进行性形式，在此期间患者变成白血病，并且在外周血中发现肿瘤性淋巴细胞。这些肿瘤性淋巴细胞被称为赛扎里氏细胞，具有脑状核的特征性外观。塞扎里氏综合征被认为在犬中极其罕见，但约占人类皮肤趋上皮型淋巴瘤病例的5%。

派杰样网织细胞增多症患犬与蕈样肉芽肿患犬具有相似的临床症状。亚型的差异仅基于组织病理学。组织病理学上，派杰样网织细胞增多症患犬的肿瘤浸润只存在于表皮和附属结构，而蕈样肉芽肿患犬的肿瘤细胞也存在于真皮下层。派杰样网织细胞增多症有两种形式，一种是局部形式，也称为沃林格-科洛普（Woringer-Kolopp）形式，另一种是广泛形式，称为凯特龙-古德曼（Ketron-Goodman）形式。

图1. 趋上皮型皮肤淋巴瘤相关的临床症状。(A)眼周粘膜色素缺失。(B)鼻平面和鼻翼褶皱色素缺失。(C)唇缘色素缺失。

图2. (A，B)剥脱性红皮病。

虽然皮肤趋上皮型淋巴瘤患者表现为多种病变，通常不构成诊断挑战，但很小区域的红皮病患者或少数斑块或斑片通常被认为是过敏性皮炎。大多数患有皮肤趋上皮型淋巴瘤患犬也会瘙痒，这可能会导致增加鉴别诊断，如外寄生虫感染、过敏性皮炎或继发性皮肤感染。获得全面、完整的病史通常可以提示这些老年患者有没有过敏性皮肤病的既往史，或者过去仅有轻微的瘙痒症状。此外，仔细的体格检查可能会发现更能提示皮肤趋上皮型淋巴瘤的不太明显的病变，如粘膜和足垫的轻度褪色。一项研究表明，过敏性皮炎和皮肤淋巴瘤之间存在潜在联系；然而，真正的关联还没有被证明。

1.2 诊断

在出现溃疡的斑块或结节的情况下，进行皮肤表面细胞学检查通常是推荐的最初检查。这有助于发现继发性皮肤细菌感染的证据，这在趋上皮型淋巴瘤病例中并不罕见。在某些情况下，淋巴细胞在表面细胞学中可能是明显的；然而，皮肤活检在大多数情况下仍然是必要的，以达到诊断。

趋上皮型淋巴瘤的明确诊断只能通过皮肤组织病理学。为了诊断趋上皮型淋巴瘤，肿瘤T细胞必须表现出对表皮、粘膜上皮和附属结构的趋向性。肿瘤淋巴细胞均匀分布于整个表皮，但也可在表皮的上层出现小而分散的聚集物，称为波特里埃氏微脓肿（Pautrier’s microabscesses）或微聚集物。在斑片和斑块期病变中，肿瘤性淋巴细胞可以是小到中等大小，可以类似于成熟的淋巴细胞，而在肿瘤期，浸润细胞通常是中等到大淋巴细胞。不幸的是，在一些早期病例中，肿瘤浸润可能类似于界面性皮炎所见的炎症，如多形性红斑。在这些情况下，随着疾病的临床进展，重复进行皮肤活检通常可以得到更明确的诊断，并且可能是必要的。然而，这种诊断上的困境已经成功地使一些人创造出聚合酶链式反应的引物来鉴定这些难以诊断的病例中淋巴细胞浸润的克隆性。

1.3 免疫组织化学和免疫病理学

尽管许多关于犬皮肤趋上皮型淋巴瘤的临床和组织病理学描述都是根据该疾病的人类模式改编的，但犬和人类蕈样肉芽肿在恶性病患中T细胞亚型方面表现出显著差异。已知90%的人类皮肤趋上皮型淋巴瘤具有携带CD4细胞表面标记的T细胞，而80%至90%的犬患者具有CD8标记，其余的通常为CD4阴性和CD8阴性。这两种细胞表面标记通常用于区分T细胞亚型：CD4阳性的T细胞通常被认为是T辅助细胞亚型的一部分，而CD8阳性的T细胞通常是细胞毒性亚型。此外，来自人皮肤趋上皮型淋巴瘤患者的大多数T细胞携带α/β T细胞受体，而在大约62%的病例中，犬肿瘤细胞携带γ/δ T细胞受体。偶尔，人类皮肤趋上皮型淋巴瘤患者的肿瘤性T细胞带有更典型的犬类疾病细胞表面标记(CD8和/或γ/δ T细胞受体)。具有γ/δ或侵袭性细胞毒性表型的人预后特别差。类似地，犬皮肤淋巴瘤预后不良(稍后讨论)。

图3. 犬趋上皮型淋巴瘤的组织病理学。肿瘤性淋巴细胞浸润了表皮的所有层。箭头显示波特里埃氏微脓肿，H&E，10×

人类蕈样肉芽肿中的肿瘤性淋巴细胞最常见的是CD4和α/β T细胞受体。此外，众所周知，在赛扎里氏综合征中，这些肿瘤细胞偏向Th2型细胞因子表型。研究表明，受刺激的循环血液中赛扎里氏细胞产生更多的白细胞介素-4和白细胞介素-13。临床受影响皮肤中IL-4和IL-5的mRNA产生的增加。然而，外周血中IL-12和干扰素(IFN)-a的水平显示出进行性下降，这与循环树突细胞的数量和功能的下降相关。然而，对这种免疫失衡的理解使得各种成功的治疗方法成为可能，包括直接施用IFN-a或-g或IL-12，这可以导致免疫环境的改善。

最近，一项研究评估了不同亚型犬淋巴瘤中CD25阳性T细胞的存在及其与预后的潜在关系。尽管只从两名皮肤趋上皮型淋巴瘤患者身上采集了样本，但他们都显示淋巴细胞浸润中CD25阳性T细胞存在的增加。CD25也被称为IL-2受体α链，它是T细胞表面存在的三亚单位IL-2受体的一种成分。T细胞表面上IL-2受体的存在允许IL-2的高亲和力结合，这导致淋巴细胞的增殖和成熟。在皮肤趋上皮型淋巴瘤患者中，也报道了高比例的CD25阳性T细胞，这与转移和组织学分级有关。犬研究的结果也可能表明CD25的存在可能与不良预后有关。

除了已经研究的少数细胞标记物，犬皮肤淋巴瘤的免疫表型尚未完全阐明。最近，发表了一项小型研究，评估7名诊断为皮肤趋上皮型淋巴瘤患者皮肤中细胞因子和趋化因子mRNA的上调。虽然患者人数很少，但与正常皮肤相比，受影响皮肤中Th-1型细胞因子IL-12和IFN-g的转录水平增加。此外，通常与CD8阳性细胞毒性T细胞相关的细胞毒性T细胞标记物穿孔素和颗粒酶B的水平在病变皮肤中高于正常皮肤。作者还进行了一项小型初步研究，显示少数皮肤淋巴瘤患者受影响的皮肤中IFN-g和肿瘤坏死因子-a的mRNA产量增加(Kathryn A. Rook，VMD，未发表的数据)。为了进一步了解皮肤趋上皮型淋巴瘤在犬中的免疫发病机制，还必须对更大的患者群进行额外的研究，并进行将基因转录增加等同于蛋白生成的分析。

基于作者和Chimura及其同事进行的小规模研究以及关于患有这种疾病的犬患者肿瘤细胞中常见细胞表面标记的已知信息，越来越明显的是，犬型皮肤趋上皮型淋巴瘤最类似于被称为趋上皮型CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤的人类疾病。通过与人类疾病的进一步类比，对患有Th-1型细胞毒性淋巴瘤的患者施用IFN可能具有有害作用。对犬皮肤趋上皮型淋巴瘤发病机制的进一步阐明可能允许更多的靶向治疗和改善预后。

1.4 预后和治疗

趋上皮型淋巴瘤患者的预后很差。据报道，皮肤趋上皮型淋巴瘤病毒确诊后的存活时间从几个月到两年不等。然而，一项研究中的中位存活时间报道为6个月。最近对148只犬的回顾性研究发现总存活时间为264天。在这项研究中，只有皮肤病变的患犬存活时间为130天，相比之下，有粘膜病变的病人存活时间为491天。不幸的是，尽管对这种疾病进行了治疗，总的存活时间可能没有显著改变。由疾病扩散引起的死亡是罕见的，但也可能发生。大多数病患被安乐死是因为生活质量差，通常与许多溃疡性皮肤肿瘤、严重的继发性皮肤感染和/或明显的、难以控制的瘙痒的发展有关。这与人类蕈样肉芽肿形成鲜明对比，人类蕈样肉芽肿预后良好；那些没有赛扎里氏综合征患者在治疗后5年的预计存活率为89%到93%。然而，这种疾病的患犬预后与趋上皮型CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤的人类患者的预后相似。这些人类患者的中位5年存活率仅为32%。

已经为皮肤趋上皮型淋巴瘤患犬提出了几种不同的治疗方案，包括许多围绕通常使用的、基于CHOP的方案和其他常见的化疗剂来治疗淋巴瘤。这些可能会在一段时间内改善生活质量，但通常不会改善生存时间。然而，在Chan及其同事的2017年回顾性研究中，与未接受治疗的犬相比，接受化疗干预的皮肤病变患犬具有更长的中位存活时间。一项回顾性研究评估了46只犬的皮肤趋上皮型淋巴瘤对烷化剂洛莫司汀治疗的反应。在这项研究中，14只犬接受了洛莫司汀作为其唯一的治疗，而超过一半(43只犬中的27只)同时接受了糖皮质激素治疗，并且5只犬还接受了至少一剂L-天冬酰胺酶。洛莫司汀的起始治疗剂量为60mg/m2，范围为30至95mg/m2。15只犬达到完全缓解，23只部分缓解，5只疾病稳定，3只疾病进展。反应持续时间为94天，范围为22至282天。根据这项研究，洛莫司汀是一种常见的首选治疗药物，尽管这一建议在最近引起了争议。鉴于此建议是基于对少量犬的反应报告和回顾性研究，建议对更多患者进行额外的前瞻性研究。

基于小患者数量推荐的其他治疗方案包括红花油、口服维甲酸、脂质体多柔比星、雷巴福沙定和全皮肤电子束疗法。接受3mL/kg好莱坞食品品牌红花油的8只犬中的6只实现了缓解，是具有最小的副作用并且没有并发症的治疗方式。类似地，少数犬在口服异维甲酸或依曲替酯(两者均为全身性维甲酸)后获得缓解。在最近一项评估临床结果的回顾性研究中，接受维甲酸治疗的多发性皮肤病变患者的中位生存期比未接受维甲酸治疗的患者更长。值得注意的是，犬皮肤趋上皮型淋巴瘤中的肿瘤细胞确实具有两种类型的维甲酸受体(RAR，RXR)，表明这些可能是改进治疗的潜在靶点。事实上，蓓萨罗丁，一种激活RXR受体的新一代维甲酸，对人类皮肤趋上皮型淋巴瘤非常有效，是一种对治疗犬患者有益的药物。迄今为止，还没有对犬类进行正式的疗效评估研究，可能是因为这种药物的价格昂贵。

脂质体多柔比星是抗肿瘤抗生素多柔比星的脂质体包封形式。在患有各种肿瘤疾病的患者中评估了这种形式的多柔比星，包括9例皮肤淋巴瘤。在这9名患者中，3名对治疗有完全反应，1名对治疗有部分反应，再次表明需要对更大的患者群体进行额外的疗效研究。评估脂质体多柔比星是因为其降低了心脏毒性的风险，并且对某些肿瘤细胞类型具有更强的细胞毒性。

一种新的药物，称为雷巴福沙定（Rrabacfosadine），以前称为VDC-1101和GS-9219，最近在美国被食品药品监督管理局有条件地批准用于治疗犬的淋巴瘤。这种药物是非环核苷膦酸盐，通常被认为是用于治疗人类免疫缺陷病毒的抗病毒药物。雷巴福沙定是[9-(2-膦酰基甲氧基乙基)鸟嘌呤] (PMEG)的前药。它被磷酸化两次成为其活性代谢物PMEGpp。这种活性代谢物通过作用于并抑制DNA聚合酶以及将PMEG掺入DNA而具有细胞毒性。在12名皮肤淋巴瘤患者中进行了一项临床试验，这些患者每隔一天以1mg/kg的剂量接受雷巴福沙定与泼尼松的联合治疗。接受这种药物治疗的12名患者中有10名患有皮肤趋上皮型淋巴瘤，而其他人被诊断为非趋上皮型皮肤淋巴瘤。客观反应率(完全缓解或部分缓解的犬百分比)为45%。当包括那些病情稳定的患者时，生物反应率为64%。虽然这项研究中有一只犬经历了完全缓解，但该病例被诊断为非趋上皮型淋巴瘤，这种新药可能会提供另一种治疗选择，以改善皮肤趋上皮型淋巴瘤患者的生活质量。

最后，最近的一个病例报告表明，全皮肤电子束疗法在一个病人上是有用的姑息疗法。这种疗法已被充分证明是人类蕈样肉芽肿的一种有效治疗选择，并应再次对患有这种疾病的犬患者进行更正式的评估。

对于CD8阳性趋上皮型毒性T细胞淋巴瘤患者，还有其他几种治疗方法，包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和异体骨髓移植。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过调节和抑制基因转录来抑制肿瘤生长。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat和Romidepsin已被批准用于治疗人类皮肤淋巴瘤。关于组蛋白去乙酰化酶抑制剂对犬癌细胞系的作用的体外研究显示了治疗淋巴瘤的前景。一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药代动力学和药效学研究已经在犬中进行；然而，用于评估趋上皮型淋巴瘤疗效的临床试验数量很少。虽然这些疗法可能是有用的，但它们目前在兽医医学中的成本很高。

2.猫皮肤趋上皮型T细胞淋巴瘤

虽然有一些关于犬的皮肤淋巴瘤的信息，但关于猫的这种疾病的信息却很少。与犬相似，该疾病存在趋上皮型和非趋上皮型，其特征也在于组织病理学上肿瘤性淋巴细胞的位置。这一节重点介绍猫的趋上皮型皮肤淋巴瘤。

2.1 临床表现

皮肤趋上皮型淋巴瘤在猫中是一种极其罕见的肿瘤。迄今为止，文献报道的病例很少。发病年龄的中位数约为13.5岁，没有明显的品种或性别偏好。临床上，患有这种疾病的猫可以表现出与犬相似的症状，包括口腔和粘膜皮肤连接处的剥脱性红斑、斑片、斑块、糜烂、溃疡和病变。根据以前的报告，病变最常影响面部、眼睑、皮肤粘膜结合处、肘部和躯干。最近的文献更新(包括新病例)表明，单一或多灶性的病变可能不存在特定的发病部位。与犬一样，临床症状可能类似于其他疾病，包括过敏性皮肤病，作为嗜酸性肉芽肿综合征的一部分，如嗜酸性斑块。

图4. 皮肤趋上皮型淋巴瘤患猫出现脱毛、红斑、皮屑和局灶性溃疡。

与皮肤淋巴瘤患犬相比，猫瘙痒的程度不尽相同，并且疾病通常是缓慢进行的。赛扎里氏综合征，或趋上皮型淋巴瘤的白血病变体，已在两只猫中报道。此外，被诊断皮肤趋上皮型淋巴瘤患猫很少出现猫白血病病毒感染阳性。

2.2 诊断

猫皮肤趋上皮型淋巴瘤也是通过皮肤组织病理学进行明确诊断的。必须看到小至中等或中等至大的肿瘤性淋巴细胞趋向于存在表皮才能做出诊断。在某些情况下，肿瘤性淋巴细胞也会侵袭附属结构；然而，在文献中最近报道的五个病例中，这不是组织病理学的特征。波特里埃氏微脓肿是一种组织病理学特征，但并不是在所有报道的猫皮型趋上淋巴瘤病例中都有发现

2.3 免疫组织化学和免疫病理学

不幸的是，对猫皮肤趋上皮型皮肤淋巴瘤的免疫表型和免疫病理学知之甚少。在福尔马林固定、石蜡包埋的组织中，CD4和CD8的免疫染色以区分辅助性T细胞亚型是不可能的。一些病理学家推测，猫科动物疾病的免疫表型最类似于人类的蕈样肉芽肿而不是犬皮肤趋上皮型淋巴瘤，因为它更可能是CD4阳性而不是CD8阳性。然而，Neta和他的同事报道了一例穿孔素染色细胞的细胞质呈阳性的猫皮肤趋上皮型淋巴瘤。穿孔素是一种与颗粒酶一起，储存在细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的细胞质颗粒中的蛋白质。穿孔素负责在细胞膜和颗粒酶中形成孔，然后流经这些通道来执行细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞对细胞的靶向杀伤。在这篇发表的病例报告中，肿瘤细胞CD3染色也呈阳性，表明它们是T细胞来源的。同样，由于缺乏新鲜冷冻组织，CD4和CD8的额外免疫染色不能在该个体患者中进行。如同在犬中一样，希望猫疾病的免疫表型的进一步表征将允许更好地理解疾病的发病机理和开发更有针对性的治疗。

2.4 预后和治疗

猫趋上皮型淋巴瘤的预后也被认为很差。文献报道6例诊断为该病的患者中位生存期为10.25个月，范围为2.5个月至4年。在最近的15名猫患者的病例系列中，存活时间尚未确定，但估计只有1-6个月，这与在犬患者中观察到的情况相似。

可能是因为报道的病例数量很少，而且这种疾病在猫中很少见，所以没有进行临床试验或对治疗方案的回顾性分析。一些人建议，用于犬的相同剂量的洛莫司汀也应该用于治疗趋上皮型淋巴瘤患猫。然而，已经尝试了几种其他治疗方法，包括手术、电子束辐射、长春新碱和环磷酰胺的组合以及静脉内或病灶内注射纤连蛋白。纤连蛋白是一种高分子量糖蛋白，是细胞外基质的一部分，据报道对肿瘤细胞有作用。这些治疗方案的效果各不相同。建议进行额外的研究，以确定哪种治疗方法对猫趋上皮型淋巴瘤的治疗最有效。

3.犬猫皮肤淋巴细胞增多症

在人类医学中，皮肤假性淋巴瘤这个术语用于描述临床上或组织病理学上类似于淋巴瘤的各种良性皮肤病。用于描述这种疾病的其他术语包括皮肤淋巴细胞瘤和皮肤淋巴样增生，这已成为首选术语。就人类而言，这种疾病通常是自发性的，但与各种抗原暴露有关，如昆虫叮咬、细菌或病毒感染、纹身、疫苗或药物治疗。临床上，患有皮肤淋巴样增生的人最常表现为单一或局部区域的紫罗兰色的丘疹、斑块或结节。组织病理学上，有结节状至弥漫性的淋巴细胞在真皮层浸润，境界带将表皮与真皮分开，混合存在，也可以主要是T淋巴细胞。在许多情况下，疾病自发消退或疾病进展缓慢而没有转移；然而，偶尔会发展成淋巴瘤。

在兽医学中，皮肤淋巴细胞增多症(CL)被用来描述这种特殊的罕见疾病过程。与皮肤趋上皮型淋巴瘤不同，皮肤淋巴细胞增多症在猫中比在犬中更常见。平均来说，受到影响的猫在12到13岁之间。没有品种倾向性；然而，母猫可能更容易患这种疾病。据报道，只有少量病例发生在犬身上。类似于猫，这在年龄较大的犬中也有发现，大约8岁。因为报告病例少，故没有发现品种或性别偏好。

猫最常表现为带有鳞屑的红斑和脱毛的单一病变，伴有或不伴有结痂。偶尔可见红斑和鳞状斑块、结节或丘疹。病变最常见于胸部，但可见于身体的任何部位；腿部、耳廓、侧腹和颈部是其他常见的位置。皮肤淋巴细胞增多症患猫通常会瘙痒。据报道，皮肤淋巴细胞增多症患犬出现多灶性红斑病变，伴有脱毛和皮屑，偶尔出现斑块。虽然在猫和人类中已经报道了结节和丘疹，但这不是在皮肤淋巴细胞增多症患犬中看到的特征。同样，瘙痒是犬类疾病罕见的特征。

犬猫皮肤淋巴细胞增多症的诊断是通过组织病理学进行的。淋巴细胞浸润主要出现在真皮浅层，犬和人类一样，境界带，通常不涉及附属结构和上皮。在猫中，大约一半的病例中存在表皮内和滤泡内淋巴细胞浸润。犬和猫的皮肤渗透物主要由小淋巴细胞组成，很少或没有有丝分裂像。在猫科动物疾病中，浸润的大多数淋巴细胞是T细胞，表达CD18、CD3和CD5。在大约一半的犬猫病例中，淋巴细胞浸润中仅有少量B细胞聚集。

对五个犬样本进行了免疫组织化学。结果表明，与皮肤趋上皮型淋巴瘤不同，α/β亚型的T细胞受体在皮肤淋巴细胞增多症中更常见。大约一半共表达CD8或缺乏CD4和CD8。

犬猫皮肤淋巴细胞增多症的诊断是通过组织病理学进行的。淋巴细胞浸润主要出现在真皮浅层，犬和人类一样，境界带，通常不涉及附属结构和上皮。在猫中，大约一半的病例中存在表皮内和滤泡内淋巴细胞浸润。犬和猫的皮肤渗透物主要由小淋巴细胞组成，很少或没有有丝分裂像。在猫科动物疾病中，浸润的大多数淋巴细胞是T细胞，表达CD18、CD3和CD5。在大约一半的犬猫病例中，淋巴细胞浸润中仅有少量B细胞聚集。

对五个犬样本进行了免疫组织化学。结果表明，与皮肤趋上皮型淋巴瘤不同，α/β亚型的T细胞受体在皮肤淋巴细胞增多症中更常见。大约一半共表达CD8或缺乏CD4和CD8。

表1. 三种疾病的特征比较

参考文献 略

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