【NEJM】著名糖尿病药物培马贝特，走到了不温不火的结局！

高甘油三酯水平与心血管风险增加有关，但降低这些水平是否会降低心血管事件的发生率尚不确定。培马贝特是一种选择性过氧化物酶体增殖物激活的受体α调节剂，可降低甘油三酯水平并改善其他脂质水平。

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作者：kope

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表PROMINENT试验结果，证实新药培马贝特（Pemafibrate）虽然能够降低2型糖尿病患者甘油三酯水平，但并未降低心梗、中风或心血管疾病死亡复合事件风险。本研究主要作者，来自布莱根妇女医院心血管内科的Aruna Pradhan博士表示：“结果令人感到费解，但同时又有很重要的临床价值”。

降脂药物培马贝特

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临床上使用降脂药物降低高甘油三脂水平是常规操作，但甘油三脂水平降低后，心血管疾病发生风险就会随之降低吗？既往STRENGTH试验结果显示，尽管甘油三脂水平降低了20%，但心血管事件发生率并未降低。无独有偶，FIELD试验也获得了相似的结果。但既往其他研究亚组分析结果提示，若患者甘油三酯水平偏高，高密度脂蛋白胆固醇水平偏低且合并患有2型糖尿病，降低甘油三酯水平后，患者可从中获益。

在这项试验中，10497名2型糖尿病患者，甘油三酯水平在每分升200至499毫克之间，高密度脂蛋白胆固醇水平为每分升 40 毫克或更低，被随机分配接受 0.2毫克片剂佩马贝特每日两次或安慰剂。尽管与安慰剂相比，培马贝特将甘油三酯水平降低了26.2%，HDL胆固醇水平降低了5.1%，但它并没有降低构成主要疗效终点的事件（非致死性心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血运重建或心血管原因死亡的复合）的发生率。与接受安慰剂的患者相比，接受培马贝特的患者肾脏事件和静脉血栓栓塞发生率更高，非酒精性脂肪性肝病发病率更低。那么，从这次试验中可以学到什么呢？

没有显示出益处

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通过刺激脂蛋白脂肪酶的活性，培马贝特可能导致残余脂蛋白转化为LDL的效率提高。因此，残余胆固醇水平降低，但代价是血浆低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平升高，非高密度脂蛋白胆固醇水平没有总体变化。高甘油三酯水平对动脉粥样硬化疾病的影响实际上是由残余颗粒的胆固醇含量介导的。

因此，为了使降低甘油三酯水平的疗法有效，他们可能必须具有增加富含甘油三酯的残留脂蛋白胆固醇颗粒清除的机制，而不仅仅是将残留脂蛋白转化为低密度脂蛋白。因此，在这种情况下，载脂蛋白B水平的净降低将是一个重要的早期替代物。最近结束的两项降低甘油三酯的试验为这一观点提供了进一步的支持。这些结果强调了净降低致动脉粥样硬化脂蛋白水平的重要性，而不是降低甘油三酯水平本身的重要性。这些差异可以通过LDL胆固醇水平的增加来解释，这仍然值得商榷。

PROMINENT 试验为临床试验界提供了一个可教的时刻。贝特类试验的事后或二次分析表明，即使总体试验结果为中性，甘油三酯水平高和高密度脂蛋白胆固醇水平低的患者也受益于贝特类治疗。PROMINENT 试验精确地选择了这个患者群体，但仍然没有显示出益处。

不能一票否定

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这些发现对贝特类和其他主要针对甘油三酯的疗法的未来意味着什么？首先，贝特类药物不应用于降低他汀类药物治疗患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，尽管贝特类药物在降低与严重高甘油三酯血症相关的胰腺炎风险方面仍可发挥作用，可能还有非酒精性脂肪性肝病。

就目前的研究结果来看，并不能因培马贝特组患者低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平升高，就一票否定甘油三脂和残余胆固醇降低可能带来的益处。关于高甘油三脂水平、2型糖尿病和心血管疾病之间的关系研究，依然还需要更多的探索。

参考资料：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210645?query=recirc_curatedRelated_article

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2213208

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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