JACS：简单实用方法制备双环[3.1.1]庚烷——间位取代苯的生物电子等排体

导读

近年来，三维笼状结构分子是有机化学和药物化学中的热门研究主题，它可以作为芳环电子等排体，取代候选药物结构中的平面芳环以改善其理化性质。在此之前，间位取代苯的生物电子等排体仍然具有挑战性。近日，东京大学Kazunori Miyamoto教授团队报道了一种双环[3.1.1]庚烷（bicyclo[3.1.1]heptane，BCH）骨架，可作为新型的间位取代苯生物电子等排体。文中，作者介绍了一种以新开发的1,5-二碘双环[3.1.1]庚烷（1）为原料制备[3.1.1]螺桨烷的实用方法。基于[3.1.1]螺桨烷（2）前体，最终可合成结构多样的官能团化BCHs。该工作以题为“Practical and Facile Access to Bicyclo[3.1.1]heptanes: Potent Bioisosteres of meta-Substituted Benzenes”在J. Am. Chem. Soc.上发表（DOI: 10.1021/jacs.2c09733）。

正文

Figure 1. 3D笼状骨架作为苯环的电子等排体（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于“跳出平面（escape from flatland）”这一概念，用3D笼状骨架代替平面芳香环，是药物化学/药物发现的研究热点，因为这是一种有效的策略，可以提高药物的代谢稳定性和水溶性等性质。具有代表性的例子是双环[1.1.1]-戊烷（BCP）骨架，它是对位取代苯的生物电子等排体（Figure 1A）。最近，本文作者及其他课题组开发了多种合成方法，利用[1.1.1]螺桨烷将BCP结构引入到有机分子中。如Figure 1B所示，相较而言，邻位或间位取代苯的生物电子等排体则只有少数几例报道。作者认为，双环[3.1.1]庚烷（BCH）骨架是一种有效的间位取代苯的生物电子等排体（Figure 1c），因为就取代基的键角和取代基之间的间距而言，BCH结构与间取代苯具有高度的同源性。如Figure 1D所示，作者利用1,5-二碘双环[3.1.1]庚烷（1，I2-BCH）顺利合成了[3.1.1]-螺桨烷（2）的方法，经过2的一系列官能团化反应，得到结构多样的BCH化合物。

在此之前，合成[3.1.1]-螺桨烷（2）的方法缺乏实用性，存在反应步骤多、条件苛刻、收率低，以及使用HgO有毒试剂等缺陷。对于化合物1I2-BCH，此前没有相应的合成方法报道，作者认为设计合理的路线可以顺利合成I2-BCH，进一步通过碘-金属交换反应便能快速得到化合物2。

Scheme 1. I2-BCH的合成（来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1所示，商业可得的1,3-环己二甲酸3首先通过酯化反应以定量的收率得到化合物4，随后在强碱作用下发生取代反应得到化合物5，进一步发生分子内取代反应得到桥环化合物6，然后化合物6脱去酯基保护得到羧酸7，最后经历Barton碘代脱羰基化反应，以50%总收率得到目标化合物1（I2-BCH）。值得一提的是，化合物1是一个稳定的化合物，即使在室温条件下光照一个月也可以保持稳定。

Table 1. 制备[3.1.1]螺桨烷2（来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到化合物1后，作者考虑到碘-锂交换反应，碘离子离去后会形成[3.1.1]螺桨烷2，开始对各种有机锂试剂和反应溶剂进行考察（Table 1）。总结而言，该反应适合在醚类溶剂中进行，分别在tBuLi（2.0当量）、sBuLi（2.0当量）、nBuLi（2.0当量）MeLi（1.0当量）或PhLi（1.5当量）存在下，都能以接近定量的收率得到目标产物2。

Table 2. [3.1.1]螺桨烷与烷基/杂芳环碘代物的反应（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者使用各类碘代化合物对化合物2的反应性进行了考察（Table 2）。化合物2展示出高活性的双自由基性质，在黑暗无引发剂的条件下，多种碘代乙酸酯、碘代乙腈类化合物及溴代丙二酸酯可以与其发生反应，得到目标产物8−14（27-86%）。这些结果与Anderson报道的三乙基硼烷引发[1.1.1]螺桨烷的卤代烷基化形成鲜明对比。特别值得注意的是，这种无引发剂的策略也适用于广泛的杂芳环碘化物，包括2-碘吡啶、2-碘喹啉和1-碘异喹啉（15−17）。其它缺电子的含氮杂环，如2-碘嘧啶和2-碘吡嗪也能参与转化（18和19）。而3-碘吡啶、2-碘代唑类化合物、碘苯和4-碘苯甲醚则完全不反应。另外，各类取代的2-碘吡啶也可得到相应的插入产物20−23，但是反应条件尚待进一步优化。当使用2,6-二碘吡啶时，以30%的产率得到产物24，同时形成双插入产物25（8%）。除了上述碳卤化反应外，不需要任何引发剂，[3.1.1]螺桨烷也可插入到对甲苯磺酰碘的S−I键中（26，72%）。

Scheme 2 [3.1.1]螺桨烷的官能团化反应（来源：JACS）

与[1.1.1]螺桨烷类似，利用[3.1.1]螺桨烷的双自由基性质也可以实现其多种官能团转化反应。具体包括与苯硫酚的氢硫化反应（27，85%），自由基引发剂Et3B存在下的氢锡化反应，黑暗及紫外光照下的双硫化反应（29，收率分别为47%和76%），与丁二酮的双乙酰化反应（30，92%）以及碘代全氟烷基化反应（31，89%）。

Scheme 3. 产物的转化（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者也针对化合物31进行了多种官能团转化反应。通过Kumada交叉偶联得到苯基取代的BCH32（75%）；通过叔丁基锂得到的有机锂中间体可以捕获CO2生成羧酸33（65%）；该有机锂中间体也可以与iPrOBpin反应得到对应的硼酸酯34（51%），进一步氧化可得到BCH醇35（68%）。另外，考虑到很多苯乙酸衍生物具有抗炎活性，作者也通过简单几步反应顺利得到基于BCH骨架的苯乙酸类似物37（92%）。

总结

Masanobu Uchiyama教授课题组在设计合成的稳定化合物I2-BCH的基础上，实现了[3.1.1]螺桨烷的实用合成及其各种官能团化反应，从而开辟了合成多样化双环[3.1.1]庚烷的新途径。在没有自由基引发剂的条件下，[3.1.1]螺桨烷可以顺利插入到各种烷基卤代物及芳基碘代物中，它对一系列经典反应物的反应活性显示出与[1.1.1]螺桨烷相似的性质。作者也将基于BCH骨架作为间取代苯生物电子等排体这一理念，合成更多的药物以证明其实用价值。

文献详情：

Practical and Facile Access to Bicyclo[3.1.1]heptanes: Potent Bioisosteres of meta-Substituted Benzenes.Toranosuke Iida, Junichiro Kanazawa,* Tadafumi Matsunaga, Kazunori Miyamoto, Keiichi Hirano,* Masanobu Uchiyama*. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c09733