遇到这3种特殊情况的患者，该如何使用免疫抑制剂？

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JASN病例大挑战！

免疫系统可以通过无数过程造成肾脏损伤。间接和直接机制可导致急性肾损伤 （AKI）、慢性肾病的发展，甚至肾衰竭。临床中可采用免疫抑制剂来减弱这些免疫过程。

近日，JASN 刊登了一则文献，总结了常用免疫抑制剂的注意事项，并且整理了3个经典的病例，供大家学习讨论。

环磷酰胺

环磷酰胺是肾小球疾病中主要使用的免疫抑制剂，是一种无活性的前体药物。

环磷酰胺在微小病变、膜性肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎 （AAV）、抗GBM病和狼疮性肾炎方面具有明显疗效。但环磷酰胺也有着不可忽视的不良反应，如骨髓抑制、感染、膀胱损伤、恶性肿瘤、不育症等。

诊疗经过

一名有高血压病史的50岁女性，伴随全身不适和弥漫性关节痛持续3周。患者肾功能下降，血清肌酐水平（Scr）为2.0 mg/dL，尿液分析显示蛋白质2+，蛋白质-肌酐比率为2.1 g/mg，红细胞（RBC）25个/HP。 此外，患者的抗核抗体（ANA）滴度为1：320，双链DNA抗体（抗 dsDNA）检测呈阳性。肾活检显示IV级狼疮性肾炎伴新月体。

她开始接受美国国立卫生研究院 （NIH）环磷酰胺方案。在一个月后，在接受下一次环磷酰胺治疗之前，患者的白细胞（WBC）计数从8400/μL下降到4500/μL。

问题 1：在环磷酰胺给药方面的下一步是什么？

A.根据NIH方案，在环磷酰胺剂量不变的情况下继续进行；

B.使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；

C.给予环磷酰胺计划剂量的一半；

D.改用霉酚酸酯（MMF）。

提前做好应对不良反应的措施是临床治疗中关键的一环，因此，题目一的答案呼之欲出（问题1的最佳答案是C）。

减轻毒性的措施：

出血性膀胱炎：优化口服液体摄入量和避免频繁排尿。

骨髓抑制：如果白细胞计数<5000/μL或年龄>65岁或eGFR<40 mL/min/1.73m2，则给予半剂量（透析患者减量三分之一或更少）。如果白细胞计数<3000/μL，则停止用药。

细菌、病毒感染：适当调整剂量，同时进行感染预防和疫苗接种。

性腺毒性：应考虑冷冻保存卵子或精子。

抗代谢物

用于肾脏疾病的2种主要抗代谢药是霉酚酸酯（MMF）和硫唑嘌呤。

MMF

MMF在肝脏中代谢， 在肾功能严重下降时应考虑减少剂量。已经 证明了MMF在狼疮性肾炎诱导和维持治疗的疗效。 此外，它已被用于诱导微小病变肾病和FSGS中的难治性肾病综合征以及C3肾小球病的缓解； 然而，疗效仍有待随机对照试验证实。

建议在MMF开始后1-2周进行一次全血细胞计数，每6-8周进行一次监测。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的类似物，在少尿/急性肾小管损伤的情况下通常建议减少剂量。

在使用硫唑嘌呤期间应避免使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇和非布司他），因为6-巯基嘌呤有通过减慢消除而蓄积的风险，从而导致严重的毒性。

钙调神经磷酸酶抑制剂

传统钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）—— 他克莫司和环孢菌素（均来自真菌）的开发不仅在移植领域而且在肾小球疾病方面都提供了巨大的益处。主要运用在 微小病变、膜性肾病和FSGS中。

两种CNI均由CYP3A系统代谢，并通过胆道途径排泄（肝功能障碍会延长两种药物的半衰期）。

建议用12小时谷值监测他克莫司速释剂和环孢素。两种CNI的剂量变化通常会在 2-3天内反映出来。对于他克莫司，应根据谷浓度调整每剂0.5-1.0mg的剂量；环孢菌素的变化范围是25-50mg。

补体抑制剂

问题2

一名有2型糖尿病病史的45岁男性因恶心和呕吐入院。他患有AKI，Scr为4.5 mg/dL。此外，他还患有贫血（血红蛋白6g/L）和血小板减少症（血小板计数90×103/ml），外周血涂片显示有裂细胞。肾活检显示血栓性微血管病，计划进行依库珠单抗治疗。

提问2：除了注射脑膜炎球菌疫苗外，依库珠单抗治疗期间还需要提供什么其他药物？

A）甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑

B）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂

C）阿莫西林

D）羟基脲

补体系统在肾脏疾病中的作用越来越受到认可，因此正在开发针对各种途径的多种疗法。理想情况下，患者应在开始治疗前接种针对脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和B 型流感嗜血杆菌的疫苗，以及针对脑膜炎奈瑟菌的预防性抗生素覆盖。因此，问题2的最佳答案是C。

皮质类固醇

肾脏疾病中最常用的两种类固醇制剂包括口服泼尼松和静脉注射甲基泼尼松龙。 皮质类固醇用于微小病变、FSGS、AAV、抗GBM疾病、狼疮性肾炎、C3肾小球病和 IgA肾病的新月体/快速进展形式的诱导和维持方案。

皮质类固醇的不良反应与治疗的剂量和持续时间有关，并且本质上是多系统的，如代谢和内分泌、 传染性、 肌肉骨骼效应、 胃肠道、 精神和眼部（白内障）异常.

利妥昔单抗

利妥昔单抗是典型的抗CD20疗法。利妥昔单抗的消除半衰期为3周（可能因疾病而异），在循环中持续存在3-6个月。利妥昔单抗已被批准用于治疗AAV，用于治疗膜性肾病、微小病变、狼疮性肾炎和冷球蛋白血症。

以下是与利妥昔单抗相关的不良反应：

1.输液反应：通常在第一次输注期间遇到，给药期间少见。可通过使用对乙酰氨基酚、抗组胺药和类固醇进行预处理来缓解。

2.迟发性中性粒细胞减少症：定义为绝对中性粒细胞计数<1.0×10 9 /L，最后一次利妥昔单抗输注后超过1个月并自发恢复，当排除其他原因时。据报道在治疗结束后38-175天出现，持续5-77天。

免疫调节药物

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）不仅用于防止感染和同种免疫，还用于免疫调节。

IVIG的消除半衰期为14-24天；高代谢状态导致半衰期缩短。IVIG的不良反应分为即时（输液反应、心律失常和低血压、皮肤病、输血相关肺损伤）和或延迟反应（神经系统疾病、血栓性各种表现、AKI、IVIG相关溶血）。

特殊人群的免疫抑制

问题3

34 岁肾移植受者，近3年肾功能稳定，询问是否怀孕。她正在接受他克莫司、MMF和低剂量糖皮质激素，作为她的排斥预防药物的一部分。Scr为1.2 mg/dL，尿白蛋白肌酐比值在正常范围内。

问题 3：以下哪项在这一点上是最正确的？

A.怀孕是绝对禁忌的，因为母亲的风险被认为很高。

B.怀孕期间药物将保持不变。

C.应在受孕前停用MMF并用硫唑嘌呤替代。

D.他克莫司会增加妊娠糖尿病的风险，应该停药。

E.受孕前需要进行肾活检以排除慢性肾移植排斥反应。

英国妊娠登记处的一项分析表明，对于妊娠前Scr<150 μmol/L 的肾移植受者，妊娠与肾功能下降无关。对于自身免疫性肾脏疾病没有这样的建议，但应该针对受孕前几个月的疾病静止期或最小的疾病活动期。

环磷酰胺在妊娠的前三个月是绝对禁忌的，因为它在人类中的使用与严重的胚胎病有关。MMF和MPA在动物模型中具有致畸性，越来越多的证据支持其在人类中的致畸性。希望怀孕的患者应在受孕前至少6周停用MMF。建议计划怀孕的女性尽早从MMF转换为硫唑嘌呤。问题3的最佳答案是（C）。

总结

在免疫介导的肾脏疾病治疗中，恰当地使用免疫抑制剂是十分重要的。药物选择、起始时间、治疗强度和持续时间对于维持器官功能和生命至关重要，对于减轻治疗相关的不良反应也很重要。主要挑战是辨别启动免疫抑制治疗的时间、识别不应启动免疫抑制治疗的患者以及停止免疫抑制治疗的最合适时间。

更多风湿临床知识哪里看？

参考文献：

[1] Sam Kant.Principles of Immunosuppression in the Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2022,Am J Kidney Dis. 80(3):393-405

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本文首发：医学界肾病频道

本文作者：海粼

审核专家：李青教授

责任编辑：卡带

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