珠江视界 | 每月好文：国内麻醉学科文摘2022.11（下）

译者按：

南方医科大学珠江医院麻醉科《珠江视界》翻译小组每月通过主题词检索，从PubMed与Web of Science等检索引擎，筛选出近期国内麻醉学科所发表的高质量SCI文献与研究成果，进行摘要导读的同时通过《新青年麻醉论坛》珠江视界专栏以每月好文的方式向全国同道推介。

本期《珠江视界-每月好文》节选2022年10-11月发表的部分文章，研究来自四川大学华西医院麻醉科、华中科技大学同济医院麻醉科、中南大学湘雅医院麻醉科、中国人民解放军总医院麻醉科等，内容涵盖等方面术后谵妄、神经病理性疼痛、心肌缺血再灌注损伤以及认知障碍等方面内容（#为第一作者，*为通讯作者）。

每月好文（2022.10.01-11.01）之下

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14. Jia-Li Jiang#, Lu Zhang#, Lei-Lei He, Hong Yu, Xue-Fei Li, Shun-Hui Dai,and Hai Yu*. Volatile Versus Total Intravenous Anesthesia on Postoperative Delirium in Adult Patients Undergoing Cardiac Valve Surgery: A Randomized Clinical Trial.Anesth Analg, 2022 Oct 27. PMID: 36301724

【题目】

挥发性麻醉和全凭静脉麻醉对成人心脏瓣膜手术的患者术后谵妄的影响：一项随机临床试验

【通讯】

Hai Yu: Department of Anesthesiology, West China Hospital, Sichuan University

【摘要】

背景：麻醉方案对体外循环心脏瓣膜手术后谵妄的影响尚不确定。本研究旨在评估挥发性麻醉与基于丙泊酚的全凭静脉麻醉（TIVA）对体外循环心脏瓣膜手术后谵妄发生的影响。

方法：该随机临床试验于2019年2月至2021年1月在中国一所大学附属医院进行。计划进行体外循环心脏瓣膜手术或联合瓣膜冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者被随机分配接受挥发性麻醉剂（七氟醚或地氟醚）或基于丙泊酚的TIVA维持麻醉。主要结果是术后7天内的谵妄发生率，使用重症监护室（ICU）的意识模糊评估法进行谵妄评估。次要结果包括谵妄持续时间、谵妄亚型、30天死亡率、疼痛评分、主要发病率（包括脑梗死、呼吸衰竭和肺炎）、机械通气持续时间、ICU入住时间和住院时间。主要结果变量的统计分析采用皮尔逊卡方检验。

结果：在分析的684名患者中（平均年龄53.8岁；女性381人[55.7%]），676人接受了主要结果评估。337名接受挥发性麻醉的患者中有63名（18.7%）发生术后谵妄，而339名接受基于丙泊酚的TIVA的患者中则有76名（22.4%）发生术后谵妄（相对危险度为0.80；95%置信区间[CI]为0.55–1.16；P=0.231）。两组之间在任何次要结果方面均无显著差异。

结论：在接受体外循环式心脏瓣膜手术的患者中，与基于丙泊酚的TIVA相比，使用挥发性药物维持麻醉不会导致术后谵妄的发生率显著降低。

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15. Xuechun Cai#,Lili Qiu, Chaoran Wang, Hang Yang, Zhenhui Zhou , Meng Mao , Yunqing Zhu , Yazhou Wen , Wenlan Cai , Wei Zhu*, Jie Sun*.Hippocampal Inhibitory Synapsis Deficits Induced by α5-Containing GABAAReceptors Mediate Chronic Neuropathic Pain-Related Cognitive Impairment. Molecular Neurobiology, 2022 Oct;59(10):6049-6061. PMID: 35849280

【题目】

α5- GABAA受体诱导的海马抑制性突触缺陷介导慢性神经痛相关认知障碍

【通讯】

Jie Sun: Department of Anesthesiology, Zhongda Hospital, Medical School, Southeast University; Wei Zhu: Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University

【摘要】

慢性神经病理性疼痛常导致认知障碍，但确切机制尚不清楚。γ -氨基丁酸A受体（GABAARs）是大脑中主要的抑制性受体，其中，含有α5的GABAARs （GABAARs-α5）与一系列伴有认知障碍的神经精神障碍有关。然而，GABAARs-α5是否参与慢性神经病理性疼痛相关认知障碍尚不清楚。在本研究中，右侧坐骨神经结扎损伤所致慢性神经病理性疼痛大鼠表现出认知障碍，具体表现为Y迷宫试验中自发交替减少，新物体识别试验中辨别指数下降。海马小清蛋白中间神经元和生长抑素中间神经元上GABAARs-α5的表达显著增加，导致海马锥体神经元自发抑制性突触后电流的平均频率降低。值得注意的是，使用L655708拮抗GABAARs-α5可改善受到削弱的抑制性突触传递和慢性神经病理性疼痛所引起的认知障碍。综上所述，GABAARs-α5通过削弱抑制性突触传递在慢性神经病理性疼痛导致认知障碍的过程中发挥重要作用，这可能为慢性神经病理性疼痛所致认知障碍的药物治疗提供了新的思路。

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16. Zhen Li# , Tianning Sun , Zhigang He , Zhixiao Li , Wencui Zhang , Jie Wang* , Hongbing Xiang*.SCFAs Ameliorate Chronic Postsurgical Pain-Related Cognition Dysfunction via the ACSS2-HDAC2 Axis in Rats. Molecular Neurobiology, 2022 Oct;59(10): 6211-6227. PMID: 35902549

【题目】

SCFAs通过ACSS2-HDAC2轴改善大鼠术后疼痛相关的慢性认知功能障碍

【通讯】

Hongbing Xiang: Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Tongji Hospital of Tongji Medical College; Jie Wang: Key Laboratory of Magnetic Resonance in Biological Systems, State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, Innovation Academy for Precision Measurement Science and Technology, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan, Wuhan Institute of Physics and Mathematics, Chinese Academy of Sciences-Wuhan National Laboratory for Optoelectronics

【摘要】

慢性术后疼痛（CPSP）患者常伴有认知障碍。最近的发现强调了肠道微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）在调节认知功能中的重要作用。然而，具体机制和有效干预措施尚不清楚。根据层级聚类和16S rRNA分析，超过三分之二的CPSP大鼠存在认知障碍，且存在认知障碍的CPSP大鼠肠道中能产生SCFAs的细菌占比异常。然后，通过粪便菌群移植，研究人员发现了认知行为和微生物变化之间的因果关系。同样，在接受认知障碍大鼠菌群移植的大鼠粪便中，可产生SCFAs菌属减少。此外，SCFAs治疗改善了认知障碍疼痛大鼠的认知行为障碍。最后，我们观察到，补充SCFAs改善了内侧前额叶皮层（mPFC）、海马CA1区和中央杏仁核（CeA）区的组蛋白乙酰化和异常突触传递，该作用由ACSS2（乙酰辅酶a合成酶2）-HDAC2（组蛋白去乙酰化酶2）轴介导。这些发现将疼痛相关认知功能障碍、肠道菌群和短链脂肪酸联系起来，为疼痛相关认知功能障碍的发病机制和治疗提供了新的思路。

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17. Wenyao Wu#, Xianwei Zhang , Shuo Wang , Tian Li , Quanshui Hao , Shiyong Li , Wenlong Yao , Rao Sun*.Pharmacological inhibition of the cGAS-STING signaling pathway suppresses microglial M1-polarization in the spinal cord and attenuates neuropathic pain. Neuropharmacology, 2022 Oct 1;217:109206. PMID: 35926582

【题目】

药理学方法抑制cGAS-STING信号通路可抑制脊髓中的小胶质细胞M1极化而减轻神经病理性疼痛

【通讯作者】

Rao Sun: Department of Anesthesiology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology

【摘要】

神经炎症在神经病理性疼痛的发生发展中起重要作用，主要由小胶质细胞介导。抑制小胶质细胞M1极化可减轻神经病理性疼痛。目前研究发现，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）通路是炎症反应的重要介导通路，并可能具有调节小胶质细胞极化的作用。在这项研究中，我们评估了cGAS-STING成为一个潜在治疗靶点的可能性。通过对成年雄性大鼠进行保留性神经损伤（Spared nerve injury，SNI）手术建立神经病理性疼痛模型。结果表明，SNI可促进脊髓小胶质细胞发生M1极化，并诱导cGAS-STING通路激活。免疫荧光共聚焦分析显示，cGAS-STING通路激活主要发生于神经元和小胶质细胞中，而星形胶质细胞中未见。我们进一步利用BV-2小胶质细胞进行了体外实验。结果表明，内毒素诱导的小胶质细胞M1极化伴随着cGAS-STING通路的激活，使用药物拮抗cGAS-STING通路则抑制了内毒素诱导的小胶质细胞M1极化。在体内实验中，我们同样发现cGAS拮抗剂和STING拮抗剂能够抑制小胶质细胞M1极化，并改善SNI引起的机械性触诱发痛。这些研究表明cGAS-STING通路可能是治疗神经病理性疼痛的潜在靶点。然而，本研究的发现需进一步在雌性啮齿动物上验证。

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18.Pingping Xia#,Murat Marjan,Zhuoyi Liu,Wanqing Zhou,Qian Zhang,Chen Cheng,Minxi Zhao,Yuanyuan Tao,Zhihua Wang,Zhi Ye*.Chrysophanol postconditioning attenuated cerebral ischemia-reperfusion injury inducedNLRP3-related pyroptosis in a TRAF6-dependent manner.Exp Neurol. 2022 Nov; 357: 114197. PMID: 35932799

【题目】

大黄酚后处理以TRAF6依赖方式减轻NLRP3相关细胞焦亡诱导的脑缺血再灌注损伤

【通讯】

Zhi Ye: Department of Anesthesiology, Xiangya Hospital of Central South University, National Clinical Research Center for Geriatric Disorders, Central South University

【摘要】

心脏骤停（CA）后发生脑损伤的患者死亡率更高，功能残疾更严重。神经炎症已被确定为CA后脑缺血再灌注损伤（CIRI）的一个重要因素。大黄酚具有强大的抗炎特性，对CIRI具有保护作用。本研究的目的是评估大黄酚后处理对CIRI诱导的细胞焦亡的影响，并探讨其潜在机制。通过CA和随后的心肺复苏在大鼠中诱导CIRI，并将PC12细胞暴露于氧-葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）以在体外模拟CIRI。研究发现，CA后的脑损伤导致了显著的组织病理学变化和神经损伤。焦亡的存在也在体内和体外CIRI模型中得到证实。此外，我们进一步证实，大黄的主要生物活性成分大黄酚显著抑制了焦亡相关蛋白的表达，如NLRP3、ASC、裂解酶-1和N-末端GSDMD，并抑制了肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的表达。此外，NLRP3的过表达中和了大黄酚后处理的神经保护作用，表明焦亡是OGD/R中大黄酚后处理调节的主要神经元死亡途径。此外，通过TRAF6的功能增益分析，大黄酚后处理的神经保护作用也被消除。最后，结果表明大黄酚后处理抑制了TRAF6和NLRP3之间的相互作用。综上所述，我们的研究结果表明，大黄酚后处理通过以TRAF6依赖的方式抑制NLRP3相关的细胞凋亡预防CIRI。

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19.Zhuoran Wang#,Mengran Yao,Leyu Jiang,Lingyan Wang,Yuqiao Yang,Quan Wang,Xi Qian,Yu Zhao,Jinqiao Qian*.Dexmedetomidine attenuates myocardial ischemia/reperfusion-induced ferroptosis via AMPK/GSK-3β/Nrf2 axis.Biomed Pharmacother, 2022 Oct; 154:113572. PMID: 35988428

【题目】

右美托咪定通过AMPK/GSK-3β/Nrf2轴减轻心肌缺血/再灌注诱导的铁死亡

【通讯】

Jinqiao Qian: Department of Anesthesiology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University

【摘要】

本研究旨在探讨右美托咪定（Dex）是否通过抑制铁死亡发挥心脏保护作用。用Langendorff制剂诱导Sprague-Dawley大鼠心肌缺血/再灌注损伤（MIRI），记录血流动力学参数。三苯基四氮唑氯化物（TTC）染色用于确定梗死面积大小。体外建立H9c2细胞缺氧/复氧(HR)模型，分别使用细胞计数试剂盒8（CCK-8）和AV / PI双重染色检测细胞活力和凋亡。通过脂肪酸类似物C11-BODIPY581/591探针的荧光测量脂质过氧化，并通过Phen Green SK（PGSK）探针的荧光测量细胞内亚铁水平，而免疫荧光和透射电子显微镜也用于检查铁死亡。通过蛋白质印迹法研究蛋白质水平。还通过AMPK抑制和GSK-3β过表达评估了AMPK / GSK-3β信号与Nrf2的相互作用。我们的研究结果表明，Dex显着减轻了心肌梗死，改善了心脏功能，并减少了HR诱导的Fe2+的蓄积和心肌细胞中的脂质过氧化。Dex显著提高了Nrf2、SLC7A11和GPX4的表达水平。然而，ML385对Nrf2的抑制减弱了Dex在HR处理的H9c2细胞中的保护作用。用特异性抑制剂或siRNA抑制AMPK降低了Dex诱导的GSK-3β和Nrf2磷酸化的表达水平。GSK-3β的过表达导致核Nrf2水平降低，而GSK-3β的抑制增强了核Nrf2的表达。总之，Dex通过AMPK / GSK-3β信号通路激活Nrf2来保护心脏免受MIRI诱导的铁死亡。

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20. Haijin Huang#, Yunsheng Zhu, Yang Zhang, Benchao Hou, Qin Zhang, Xiaoyun Shi, Jia Min*.Dexmedetomidine suppresses the isoflurane-induced neurological damage by upregulating Heme Oxygenase-1 via activation of the mitogen-activated protein kinase kinase 1/extracellular regulated protein kinases 1/nuclear factor erythroid 2-related factor 2 axis in aged rats. Chem Biol Interact,2022.110114 (2022). PMID: 36027947

【题目】

右美托咪定通过激活丝裂原活化蛋白激酶激酶1/胞外调节蛋白激酶1/核因子相关因子2轴上调血红素氧合酶1抑制异氟醚致老年大鼠神经损伤

【通讯】

Jia Min: Department of Anesthesiology, The First Affiliated Hospital of Nanchang University

【摘要】

右美托咪啶（DEX）通过抗氧化、抗炎和抗凋亡机制对异氟醚（ISO）所致老年认知功能障碍大鼠发挥神经保护作用。 因此，本研究旨在从MEK1/ERK1/Nrf2/HO-1轴的角度探讨DEX在ISO致老年大鼠神经功能损害中的分子机制。该研究招募了接受ISO麻醉的老年患者，采用简易精神状态检查(MMSE)评价DEX治疗后患者的认知功能。结果显示，在治疗后一周，麻醉中使用DEX有助于提高患者的MMSE评分。动物实验中，应用ISO诱导18月龄Wistar大鼠神经功能缺损模型，应用DEX进行治疗。根据Morris水迷宫实验、ELISA、TUNEL及苏木精伊红染色结果，证实DEX能减轻ISO所致小鼠氧化应激和神经损伤。 DEX激活核因子相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶1（HO-1）通路。 DEX通过激活MEK1/ERK1通路，提高NRrf2和HO-1的表达，从而减轻ISO引起的大鼠氧化应激和神经损伤。 总之，DEX通过激活MEK1/ERK1/NRF2通路促进HO1表达，从而抑制ISO诱导的老年大鼠神经功能损害。

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21. Qin Huang#, Liqun Tian, Xiaoshuai Zhao, Shaoqing Lei, Bo Zhao, Zhen Qiu, Zhong-Yuan Xia*.Rev-erbs agonist SR9009 alleviates ischemia-reperfusion injury by heightening endogenous cardioprotection at onset of type-2 diabetes in rats: Down-regulating ferritinophagy/ferroptosis signaling.Biomedicine & Pharmacotherapy, 2022.113595. PMID: 36029539

【题目】

REV-ERBS激动剂SR9009通过增强2型糖尿病大鼠的内源性心脏保护作用减轻缺血再灌注损伤：下调噬铁蛋白/铁死亡信号转导

【通讯】

Zhong-Yuan Xia: Department of Anesthesiology, Renmin Hospital, Wuhan University

【摘要】

2型糖尿病的病程复杂，导致关于心肌细胞对缺血再灌注（IR）的易感性存在不同的发现。多器官的IR损伤与铁死亡相关， 靶向Rev-erbs可能限制铁死亡，同时应用昼夜节律药物治疗IR损伤也受到越来越多的关注。然而，Rev-erbs激动剂SR9009是否能减轻糖尿病患者的IR损伤尚不清楚。 在此，我们研究了患有T2DM的大鼠对IR的易感性，以及SR9009与噬铁蛋白/铁死亡信号传导之间的潜在联系。 采用高脂饮食和腹腔注射小剂量链脲佐菌素诱导T2DM模型的建立。 建立心肌IR模型。 观察并分析大鼠的体征、心功能、糖脂谱、血清生化、细胞凋亡指数（AI）及形态组织学。 使用Western blot和免疫荧光检测噬铁蛋白/铁死亡信号转导蛋白的表达及其共定位情况。 糖尿病大鼠糖脂谱和心脏舒张功能明显受损。与非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠心肌IR时CK-MB、AI水平和铁素体吞噬/铁凋亡相关蛋白表达降低。 铁凋亡诱导剂Erastin可上调糖尿病大鼠IR时SOD、MDA、AI的水平，以及噬铁蛋白/铁死亡相关蛋白的表达。 与使用或不使用Erastin的糖尿病大鼠相比，SR9009治疗降低了心肌损伤程度和噬铁蛋白/铁死亡相关蛋白的表达。 T2DM激活了IR发生后内源性心肌保护机制，而SR9009通过下调噬铁蛋白/铁死亡信号转导，外源性增强了内源性心肌保护机制，减轻了T2DM大鼠的心肌IR损伤。

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22. Yu-xiang Song#,Xiao-dong Yang,Yun-gen Luo,Chun-lei Ouyang, Yao Yu, Yu-long Ma,Hao Li,Jing-sheng Lou, Yan-hong Liu,Yi-qiang Chen, Jiang-bei Cao*,Wei-dong Mi*.Comparison of logistic regression and machine learning methods for predicting postoperative delirium in elderly patients: A retrospective study.CNS Neurosci Ther. 2022 Oct 11. Online ahead of print. PMID: 36217732

【题目】

比较逻辑回归模型和机器学习法对老年患者术后谵妄的预测：一项回顾性性研究

【通讯】

Wei-dong Mi, Jiang-bei Cao: Department of Anesthesiology, The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital

【摘要】

目的：比较逻辑回归和机器学习方法预测老年患者术后谵妄（POD）的效果

方法：本研究回顾了2014年1月至2019年8月期间接受非心脏和非神经外科手术的年龄65岁以上患者围手术期医疗数据。使用46个围术期变量来预测POD. 通过受试者操作特征曲线下面积（AUC- ROC）、灵敏度、特异性和精度，对传统逻辑回归和五种机器学习模型（Random Forest, GBM, AdaBoost, XGBoost和一个堆叠集合模型）进行比较。

结果：本研究共纳入29756例患者，变量筛选后POD发生率为3.22%。逻辑回归法的AUC为0.783（0.765 - 0.8）、Random Forest为0.78、 GBM为0.76、AdaBoost为0.74、XGBoost为0.73、堆叠集成模型为0.77. 上述6种模型的灵敏度分别为74.2%、72.2%、76.8%、63.6%、71.6%和67.4%。上述6种模型的特异性分别为70.7%、99.8%、96.5%、98.8%、96.5%和96.1%。上述6种模型的精度值分别为7.8%、52.3%、55.6%、57%、54.5%和56.4%。

结论：与机器学习模型相比，优化的logistic回归模型具有灵敏度更高、变量更少、更易解读等优点，能够快速、便利地识别POD风险，更有助于患者的围手术期管理。

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23. Wang Wen Yuan#,Yi Wan Qing, Hu Qi-Yun, Liu Yu-Si, Qian Shao-Jie, Liu JinTao, Mao Hui, Cai Fang, Yang Hui-Ling*.mTORC1-Dependent and GSDMD-Mediated Pyroptosis in Developmental Sevoflurane Neurotoxicity.Mol Neurobiol. 2022 Oct 13. PMID: 36224321

【题目】

mTORC1依赖性及GSDMD介导的细胞焦亡参与七氟醚诱导的发育期神经毒性

【通讯】

Yang Hui-Ling: Department of Anesthesiology, Affiliated Hangzhou

Xixi Hospital, Zhejiang University School of Medicine

【摘要】

发育性期内七氟醚暴露将导致神经元细胞死亡，以及随后的学习和记忆认知缺陷，但潜在的机制仍有待阐明。Gasdermin D （GSDMD） 介导的细胞焦亡是一种炎性相关的细胞死亡形式，参与多种神经退行性疾病。多项研究表明，mTOR异常活化与细胞焦亡有关。本研究旨在探究GSDMD介导的细胞焦亡和 mTOR 活化在发育性期内七氟醚暴露中的作用。

我们发现用双硫仑 (DSF) 或坏死磺胺 (NSA) 抑制GSDMD孔形成显着减弱了体外七氟醚诱导的神经毒性。此外，用DSF或NSA还减轻了由七氟醚激发引起的损伤相关分子模式 (DAMP) 释放和随后的质膜破裂 (PMR)。 进一步的研究表明，在体内和体外，mTOR信号的过度激活与七氟醚诱导的细胞焦亡有关。有趣的是，我们发现通过下调mTORC1的组件Raptor将减弱发育期七氟醚暴露引发的DAMP释放和随后的PMR，下调mTORC2的组件Rictor则无此作用。 此外，通过抑制mTOR活性或敲低Ras相关的小GTPase RagA或 RagC的表达，可以逆转七氟醚诱导的细胞焦亡。最后，注射DSF 或 NSA可以显示改善大鼠空间和情绪认知障碍，并且不会影大鼠的自主活动。综上所述，这些结果表明mTORC1依赖性和GSDMD介导的细胞焦亡参与发育性期七氟醚诱导神经毒性。 通过上述试验可能为预防发育期七氟醚诱导神经毒性提供实验证据。

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24. Shilang He#, Xuelin Huang#,Jun Zheng, Yuehong Zhang, Xiangcai Ruan*.An NTS-CeA projection modulates depression-like behaviors in a mouse model of chronic pain.Neurobiology of Disease,Volume 174, November 2022, 105893. PMID: 36229006

【题目】

NTS-CeA投射调节慢性疼痛小鼠模型中的抑郁样行为

【通讯】

Xiangcai Ruan: Department of Anesthesia and Pain Medicine, The Sixth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University

【摘要】

抑郁症状与慢性疼痛共存是常见的健康问题，但其潜在的神经环路机制仍不清楚。本研究中，我们证实从孤束核（NTS）到杏仁核中央核（CeA）的谷氨酸能投射在化疗诱导的神经性疼痛模型中介导抑郁样行为中起重要作用。抑制或消融NTS谷氨酸能神经元可缓解疼痛小鼠的抑郁行为，但对小鼠痛觉过敏行为无影响。NTS谷氨酸能神经元投射到CeA，与CeA中表达生长抑素的神经元形成兴奋性突触。沉默NTS-CeA投射通路可以缓解抑郁但不改变小鼠痛觉过敏行为，而激活改投射通路会促进抑郁行为。此外，在对照组小鼠中激活NTS-CeA投射通路可诱导明显的抑郁行为，且这种表型可通过沉默CeA中表达生长抑素神经元来逆转。综上所述，我们揭示了NTS及其谷氨酸能投射至CeA的神经环路在调节慢性疼痛伴随抑郁样行为中的作用。

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25. Chenchen Hu#, Xin Wei#, Jinmin Liu, Linlin Han, Chengkun Xia, Jing Wu,Tao You, A.-Fang Zhu, Shanglong Yao, Shiying Yuan, Haodong Xu, Zhengyuan Xia, Tingting Wang*, Weike Mao*.Cardiac-targeted PIASy Gene Silencing Mediates deSUMOylation of Caveolin-3 and Prevents Ischemia/reperfusion-induced Nav1.5 Downregulation and Ventricular Arrhythmias.Mil Med Res,2022 Oct 14;9(1):58.PMID: 36229865

【题目】

心脏靶向PIASy基因沉默介导细胞质膜微囊蛋白-3去SUMO化并减轻缺血再灌注诱导Nav1.5下调及室性心律失常

【通讯】

Weike Mao, Tingting Wang: Department of Anesthesiology, Institute of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology

【摘要】

背景：在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中，心肌Nav1.5表达和功能异常可诱发致死性室性心律失常。蛋白抑制剂通过激活STAT Y（PIASy） 介导细胞质膜微囊蛋白-3 （Cav-3） SUMO修饰可影响Cav-3与电压门控钠通道1.5（Nav1.5）的结合。心肌I/R后PIASy活性升高，但其与细胞膜Nav1.5下调和室性心律失常关系尚不明确。

方法:构建重组腺相关病毒9亚型（AAV9），在大鼠心室内注射PIASy短发夹RNA （shRNA）沉默心脏PIASy表达。两周后，对大鼠心脏进行I/R和心电图检查评估恶性心律失常发生情况。收集左心室梗死周围区域的组织进行分子生物学实验。

结果：心脏I/R后PIASy表达增加（P < 0.01）， SUMO2/3修饰的Cav-3增加，而细胞膜 Nav1.5密度降低（P < 0.01）。心室内注射AAV9 - PIASy shRNA降低I/R后PIASy mRNA和蛋白表达（与Scramble - shRNA + I/R组相比P < 0.05），同时降低SUMO修饰的Cav-3表达水平，增强Cav-3与Nav1.5结合，减少I/R诱导的Nav1.5表达下降及其与Cav-3在闺盘和侧膜的共定位。大鼠心脏中沉默PIASy减少I/R引起的致死性心律失常，表现为减少心室颤动持续时间 （VF；与Scramble - shRNA + I/R组相比P < 0.05），心律失常评分显著降低（P < 0.01）。PIASy沉默的抗心律失常作用还表现为减少室速（VT）、持续性VT和室速（VF）发作次数，在缺血5 ~ 10 min后作用尤为明显 （与Scramble - shRNA + IR组相比P < 0.05）。在体外实验中使用人胚胎肾293T （HEK293T）细胞和分离的成年大鼠心肌细胞进行缺氧/复氧 （H/R）处理，证实H/R处理后PIASy表达增加，促进SUMO2/3对Cav-3的修饰以及 Nav1.5/ Cav-3的解耦连。 Cav-3 （K38R或K144R）中SUMO一致赖氨酸位点突变改变了HEK293T细胞中H/R前后Nav1.5和Cav-3在细胞膜上的表达。

结论：I/R 诱导心脏PIASy激活通过 SUMO2/3 增加Cav-3 SUMO化和Nav1.5失调相关的室性心律失常。心脏靶向PIASy沉默可介导大鼠心肌细胞膜上Cav-3去SUMO化，并降低I/R诱导的Nav1.5下调和随后的室性心律失常。证实PIASy是缺血性心脏病患者中致死性心律失常的潜在治疗靶点。

检索：翁雅倩 姚芷君

翻译：王佩 蒋彦玭

校对：贺梦娇

指导老师简介：

李凤仙

麻醉学博士，副主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师。美国圣路易斯华盛顿大学医学院访问学者、博士后，南方医科大学珠江医院麻醉科副主任。广东省首批杰出青年医学人才。从事临床麻醉十余年，研究方向为感觉神经与自主神经系统的神经传导通路，神经肽、神经免疫与脑卒中相关性疾患研究。主持国家自然科学基金2项，主要参与2项。近年来研究成果发表于Cell，Nature Communications，Anesthesiology等学术期刊上。现学术任职：中国药理学会麻醉药理学专业委员会青委会副主任委员，中国神经科学学会麻醉与脑功能分会第一届青年委员会委员，广东省医学会麻醉学分会第十一届委员会委员等。

【珠江视界-翻译小组简介】

南方医科大学珠江医院麻醉科《珠江视界》翻译小组自2020年5月成立以来，主要进行Anesthesiology及相关学科领域最新进展的翻译推介工作，现推出《每月好文》栏目，与同行分享我国麻醉学科最新研究进展。翻译小组每月第一时间检索最近文献，组织各研究生导师课题组进行翻译和校对，通过小组成员分工审阅并集体讨论定稿后，发布在《新青年麻醉论坛》公众号的《珠江视界》栏目。至此，在南方医科大学珠江医院麻醉科全体研究生导师课题组的支持和共同努力下，《珠江视界》文献推送栏目已走过了五百多个日夜。未来，我们将继续分享国内外麻醉学相关学术成果，也欢迎国内外同道对本栏目的内容提出建设性意见。

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