礼来放弃信迪利单抗海外权益，信达PD-1出海难了？

礼来放弃信迪利单抗海外权益，信达PD-1出海难了？

来源：药智头条/苒苒

12月1日，外媒FiercePharma报道，礼来已正式放弃信达PD-1抑制剂Tyvyt（sintilimab，信迪利单抗）在中国以外的权益。礼来在第三季度的证券备案文件中表示，其终止了Tyvyt在中国以外地区的协议，并将该药重新交给信达生物。

据悉，此次礼来退还信迪利单抗海外权益，信达不需支付任何费用。而此前信达收到的2亿美金授权首付款也无需退回。

然而或受此消息影响，12月2日，信达生物股价一路下跌。截至收盘，信达生物报收于27.750港元，下跌6.41%。

有迹可循，销售不景气、出海失利...

礼来放弃信达PD-1抑制剂Tyvyt（sintilimab，信迪利单抗）在中国以外的权益，似乎有迹可循。

资料显示，信迪利单抗是信达生物和礼来在中国共同合作研发的创新生物药。2015年3月，信达生物与礼来制药于达成了一项生物技术药物开发合作，根据合作条款，信达生物和礼来制药将在中国共同开发和商业化包括达伯舒（信迪利单抗注射液）在内的肿瘤药物。

2018年12月，信迪利单抗注射液在中国获批用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，其也是信达生物首个商业化产品。

2020年8月，信达生物与礼宣布将扩大信迪利单抗的战略合作，信达生物将授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，礼来将致力于将信迪利单抗推向北美、欧洲及其他地区。

根据该合同协议条款，信达生物将获得累计超10亿美元款项，包括2亿美元的首付款和高达8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。另外，信达生物还将收到两位数比例的净销售额提成。双方都将保留开发信迪利单抗联合其各自管线中产品及其他合作方产品的权利。

此次礼来退还信达生物PD-1单抗海外权益，也正是基于该份协议。按照官方说法，是信达主要提出，与礼来友好协商后的“分手”。

然而不少业内人士推测，今年3月FDA拒绝信达/礼来PD-1上市申请或是导火索。2022年3月24日，FDA未批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的新药上市申请。完整回复函（CRL）几乎照搬了ODAC会议上对信迪利单抗的反对意见，FDA建议信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。因为被拒绝，信达生物未获得任何潜在里程碑付款。

值得关注的是，在今年8月提交的财报中，礼来便表示不打算继续向FDA提交申请。其三季度财报中显示，信迪利单抗受医保影响，三个季度均有所下滑。TyvytQ3营收7680万美元，同比下降39%；上半年营收1.59亿美元，同比下降26%。

另一方面，在中国市场上，礼来和信达此前联合推广PD-1。据了解，2021年初，礼来成立PD-1产品线，负责部分非核心市场的推广。不过不久后，业内就曝出礼来PD-1产品线的代表压力大，销售指标大降的传闻。

到了年末（2021年12月8日），更是有消息称，礼来在中国的PD-1销售团队将收缩。礼来表示，2022年1月1日起，2021年以来礼来负责的约15%医院拜访量将转交信达生物，信达将负责信迪利单抗在中国100%的医院拜访。而礼来中国区总裁季礼文在接受媒体采访时也有透露，礼来将与信达重新分工，信迪利单抗未来的市场将从大医院扩大到中小层医疗机构。

无独有偶，彼时（2022年1月），君实生物与阿斯利康也宣布终止PD-1单抗合作，双方“牵手”合作不到一年。

短短几年，国内PD-(L)1市场已是红海一片，尽管君实、信达PD-1占据先获批的优势，但是也难抵不断涌现的后来者，以及医保谈判等降价冲击。2022年前三季度，君实生物、信达生物和百济神州销售额分别为5.16亿元、16.6亿元（根据礼来财报）、21亿元左右，百济神州已经后来者居上了。今年医保谈判在即，届时国内PD-(L)1玩家又将迎来新一轮的较量，白菜价已成不争事实。

拥有更多可能？出海尚待破冰

礼来季报里提到，此次退还不会影响两家合作伙伴长久以来所建立的战略合作关系和其他产品上的合作。

今年3月，礼来和信达生物达成协议，授予后者在中国大陆进口、销售、推广和分销雷莫西尤单抗和塞普替尼获批后独家商业化权利，现两款产品获批上市，信达生物将进入收获阶段。这一合作发生在信达PD-1出海失败后，业内人士也认为，此举是礼来向信达“输血”。礼来旗下塞普替尼和雷莫西尤单抗均已获NMPA批准上市。

对于双方就PD-1的“分手”，信达生物则向媒体表示，此次商业决策对公司的肿瘤管线综合布局十分有益，拥有PD-1的海外权益后，给了公司未来IO（Immuno-oncology，肿瘤免疫）管线的综合布局更多主动性和灵活性。

不过，较为不幸的是，今年国产PD-1玩家出海频频受阻。

和信达类似，今年11月，EQRx决定不寻求美国批准基石药业PD-L1抑制剂sugemalimab（舒格利单抗）治疗转移性非小细胞肺癌的上市申请。究其原因，主要也是FDA审评政策在趋严收紧。和信达的PD-1一样，基石药业PD-L1也只有在中国的关键数据。

此前由于国内疫情防控政策限制了FDA人员来中国完成必要的现场核查工作，君实生物和百济神州的PD-1向FDA提交的美国上市申请未按原计划获批。

但是，君实生物、百济神州PD-1主要受疫情影响，出海仍是指日可待。

今年7月，FDA重新受理了君实生物特瑞普利单抗用于一线和二线及以上鼻咽癌治疗的上市申请，处方药用户付费法案（PDUFA）目标评审日期由此前的2022年4月改为2022年12月23日；百济神州替雷利珠单抗用于食管鳞状细胞癌二线治疗的美国上市申请原定PDUFA目标日期为2022年7月12日，但也由于现场核查工作未开展而被延期，更新的PDUFA日期尚未确定。

此外，2022年11月18日，复宏汉霖发布公告称，与母公司复星医药签订许可协议，授予公司在美国商业化汉斯状的独家许可协议。复宏汉霖也在积极推进自家PD-1赴美上市，首发适应症为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC+）。据悉，在获得美国BLA批准前，所有开发工作将继续由复宏汉霖完成。根据此前复宏汉霖与FDA讨论结果，会在美国招募100名受试者进行桥接试验，预计会在2023年底前提交BLA。

一个很明显的趋势，FDA现在希望对美国批准的PD-1药物进行全球试验。据报道称，礼来和EQRx都公开表示，他们将以低于现有PD-1抑制剂的标价提供药物，但是也没能改变Tyvyt和sugemalimab未能在美国上市的命运。

国产竞争对手的出海计划无疑将会给信达一定的压力。而出海失利，加之礼来又退还信迪利单抗海外权益，信达的PD-1单抗出海之路无疑更难了，尚待破冰。