阿尔茨海默病的药物研发异常坎坷，基因疗法却弯道超车

能不能用基因疗法来治疗遗传性的阿尔茨海默病？往大脑里注入一针基因治疗包，然后致病突变就被抑制了，患者头脑清楚了……

这种构想乍一听很疯狂，但确实有一组研究者正尝试实现它，并已取得很大进展。

研究团队招募了5名携带阿尔茨海默病遗传风险的患者，给予其以非常低剂量的基因治疗作为安全性测试，并于12月初的阿尔茨海默病临床试验会议（Clinical Trials on Alzheimer's Disease conference）期间发布初步结果：

注入患者大脑的保护基因所制造的蛋白质出现在脊髓液里，而且两种阿尔茨海默病标志物，tau蛋白和淀粉样蛋白的水平下降了。

上述发现足以将该试验推进到下一阶段。

以更高剂量治疗另外5名患者的工作正在进行中，它得到了非营利性阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）的资助，以及基因治疗公司LEXEO Therapeutics的支持。

LEXEO由威尔康奈尔医学院教授罗纳德·克里斯托（Ronald Crystal）创立，后者非常希望看到更强烈的基因治疗效果，并最终实现能够减缓已经开始的痴呆甚至保护尚无症状的高危人群的疗法。

美国国立衰老研究所（NIA）神经科学部主任埃利泽·马斯利亚（Eliezer Masliah）夸赞道：“这是一种引人入胜、妙趣横生的方法。”

APOE突变：危中有机，福祸相倚

试验的参与者（已经出现痴呆早期症状）都携带2份APOE4突变拷贝——此类群体在人群中占大约2%。

据报道，APOE4是阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，有40%~50%的病人携带此突变。1份APOE4拷贝会使患病风险增加3倍，若有2份拷贝，患病风险将提高可怕的8~12倍。

现阶段尚无治疗方法能专门针对APOE4引发的阿尔茨海默病。

ADDF的联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特 （Howard Fillit） 表示：“我们知道这个风险因素已有近30年了，但长期以来，尝试遏制APOE4影响或用药物治疗它的努力，都无济于事。”

另一方面，随着23andMe等基因测试的普及，越来越多人了解到他们拥有双份APOE4拷贝，漫威电影《雷神》的主角、现年39岁的明星演员克里斯·海姆斯沃斯（Chris Hemsworth）便是其中之一，并于得知结果后决定暂别演艺圈。

目前尚不清楚APOE4究竟是如何导致阿尔茨海默病更容易发生的，以及为什么某些拥有2个突变拷贝的人一直没有遭遇痴呆。

APOE基因有3种亚型，分别为APOE2、APOE3和APOE4，此三者各自两两组合，构成6种等位基因对。

如前文所述，APOE4是最大遗传风险因子，而成对出现的APOE4足以令其携带者心惊胆寒。相比之下，最常见亚型APOE3的痴呆风险低得多，而APOE2突变比APOE3的更低。

因此，如果以多数人携带的APOE3为基准，我们可以说，APOE4突变增加个体患阿尔茨海默病的风险，APOE2突变则降低风险。

麻省总医院的老年精神病学家兼流行病学家黛博拉·布莱克（Deborah L. Blacker）表示，携带2份APOE4基因的人一生中患阿尔茨海默病的风险为30%~55%，而对于那些携带1份APOE4和1份APOE2的人来说，风险似乎在20%左右。

基因治疗之道：损APOE4而补APOE2

基于对APOE基因系列的认知，大胆而有趣的思路出现了：

能否通过基因疗法让APOE2占据大脑，将原来由2份APOE4主导的大脑环境转变成相当于由1份APOE4 +1份APOE2主导的环境？

此计若成，痴呆风险或将减半。

西奈山阿尔茨海默病研究中心 （Mount Sinai Alzheimer's Disease Research Center） 教授塞缪尔·甘迪 （Samuel Gandy） 如此说道：

“该试验的招募工作进展缓慢，因为不是每个人都肯签字画押，同意让携带特定基因的病毒进入自己大脑的。但阿尔茨海默病实在太可怕，携带双份APOE4的人身处高度风险中，他们必须于危急时刻兵行险着。”

APOE2基因治疗的想法出现于25年前，那时基因治疗和围绕APOE变体的发现都还处于起步阶段，而任职于洛克菲勒大学的3位研究人员——迈克尔·卡普利特 （Michael G. Kaplitt） 、甘迪和保罗·格林加德 （Paul Greengard） ——发表文章提出了关于APOE基因疗法的建议。 但当时的技术不足以支持新构想，而且研究人员正忙于其他项目。

如今，随着技术发展成熟，科学家已经能够利用无害的腺相关病毒载体 （AAV） 将APOE2基因拷贝传递入大脑，实现本文开头所说的——往脊髓液注入一针治疗包，然后病毒载着基因抵达大脑。

哈佛大学医学遗传学家罗伯特·格林 （Robert C. Green） 如此评价这项新成果：“还不该就如此小规模的研究及其得到的如此有限的数据而仓促下结论。但它作为概念证明，确实令我印象深刻。”

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