Nat. Commun.：上海交大孙占奎课题组脱羧氧化促进连续C-C键的断裂

导读

近日，上海交通大学孙占奎课题组报道了一种将光氧化催化与铜催化相结合的策略，实现了α-三取代羧酸底物的连续C-C键的断裂，并实现了惰性β-CH2基团的断裂。反应的关键之处在于脱羧氧化的过程中原位形成烷氧基自由基，并引发连续的C-C键断裂。此外，该策略有助于开发其它惰性C(sp3)-C(sp3)键断裂方法。文章链接DOI：10.1038/s41467-022-34829-x

正文

（图片来源：Nat. Commun.）

传统合成化学主要是构建复杂分子结构，而C-C键的断裂则是传统合成的一种替代方法。因而，近些年来，化学家们对C-C键的断裂产生了浓厚的兴趣，如烷基芳烃的氧化断裂即可导致聚苯乙烯相关塑料的选择性降解，从而使大量的聚苯乙烯废料生成高价值化学品。尽管该领域已取得一定的进展，C-C键的选择性断裂仍然是有机合成领域的一大难题，特别是对于惰性C(sp3)-C(sp3)键断裂及其随后的官能团化反应仍是化学反应中最受欢迎的挑战之一。通常，C(sp3)-C(sp3)键的断裂主要分为两类策略。第一类是在张力环体系中由过渡金属催化引发的C-C键活化和β-碳消除。第二类是利用亚胺和烷氧基自由基的β-断裂生成烷基自由基和不饱和片段。最近，Sarpong课题组首次开发了一种均裂C-C键断裂方法，用于银盐介导环状胺的解构（deconstructive）多样化（Science,2018, 361, 171-174; Nature,2018, 564, 244-248.），通过原位引入的羟基实现了一个C(sp3)-C(sp3)键的断裂（Fig. 1a）。羧酸是一种廉价、高度稳定且容易获得的化合物。脱羧反应能够将C(sp2)-C(sp3)和C(sp2)-C(sp2)键的断裂用于多种有用的转化。然而，对于将羧酸底物用于C(sp3)-C(sp3)键断裂的研究，却少有相关的报道。近日，上海交通大学孙占奎课题组报道了一种将可见光催化氧化与铜催化相结合的策略，实现了α-三取代羧酸底物的连续C-C键的断裂（Fig. 1b）。作者认为，通过脱羧氧化过程可生成过氧（peroxyl）自由基。首先，α-三取代羧酸底物I在光氧化脱羧条件下，生成三级自由基II。II可捕获氧气，原位生成过氧自由基III。随后，自由基III经断裂，生成氧自由基IV。IV经多次氧化断裂后，可生成目标产物VI（Fig. 1c）。

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首先，作者以羧酸衍生物1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Ir-1作为光催化剂，Cu(OAc)2作为金属催化剂，L4作为配体，Cs2CO3作为碱，蓝色LEDs作为光源，氧气作为氧化剂，在DCM溶剂中30 oC反应40 h，可以81%的收率得到产物1b。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对芳香族取代环状羧酸的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。研究表明，一系列具有不同电性取代的芳基以及杂芳基底物，均可顺利反应，获得相应的产物1b-9b和11b-14b，收率为52-87%。其中，对于含有吲哚取代的底物（10a），由于吲哚和哌啶之间发生断裂，从而获得吲哚-2,3-二酮（10b）和哌啶-4-酮（10c）。

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紧接着，作者对脂肪族取代环状羧酸的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。研究表明，当使用Ir-2作为光催化剂时，反应具有更好的结果。当底物中的R为甲基或乙基时，均可顺利反应，获得相应的产物15b-16b，收率为44-54%。然而，底物中的R为烯丙基、苄基和异丙基时，导致官能团发生氧化，获得4-哌啶酮产物17b-19b，收率为54-61%。对于四或五元环羧酸底物，也与体系兼容，获得相应的产物20b-21b，收率为58-64%。其次，哌啶-3-羧酸衍生物也是合适的底物，获得相应的γ-氨基酮产物22b-25b，收率为31-88%。然而，由于苄基的氧化，导致产物24b的收率较低。

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随后，作者对非环状羧酸的底物范围进行了扩展（Fig. 4）。首先，对于2,2,2-三苯基乙酸和2,2-二苯基戊酸，均为合适的底物，获得相应的产物26b-27b，收率为52-54%。然而，对于2,2-二苯基丙酸，主要获得苯乙酮产物28b。同时，不同取代的2-甲基-2-苯基丙酸，也获得相应的苯乙酮衍生物29b-32b，收率为38-52%。对于底物33a，可以86%的收率得到主要产物苯丙酮33b。值得注意的是，3-苯基丙酸也与体系相容，获得相应的苯甲醛产物34b-36b，收率为25-57%。对于3-苯基丁酸，可以66%的收率得到苯乙酮产物37b。

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同时，作者还对β-羟基羧酸的底物范围进行了扩展（Fig. 5）。研究表明，C-C的断裂倾向于发生在α-β位，可能是由于自由基中间体被β-羟基稳定导致。因此，一系列不同取代的β-羟基羧酸，均可顺利反应，获得相应的产物38b-42b，收率为50-85%。对于底物43a，C-C断裂发生在两侧，获得产物43b和43c，比例约为3:1。

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此外，作者发现，当向反应体系中加入Selectfluor时，一系列环状羧酸，均可顺利进行反应，获得相应的酮醇产物44b-53b，收率为50-80%。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 7）。首先，以12b为底物，在上述标准条件下可一步合成普立哌隆、美哌隆和氟哌啶醇，收率为80-85%。同时，该策略还可用于复杂商业药物和天然产物的后期修饰，如舍曲林衍生物（54a）和类固醇（55a和56a），收率为35-83%。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制实验（Fig. 8）。首先，以15a作为底物，可以31%的收率得到副产物15c。然而，当15c在标准条件下反应时，未能生成产物15b，从而表明15c是副产物，而不是反应中间体。其次，Stern-Volmer实验表明，羧酸1a可以在碱性条件下淬灭光催化剂。此外，相关的控制实验表明，光催化脱羧是诱导连续C-C键断裂的初始和关键步骤。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 9）。首先，底物15a经光催化的脱羧反应后生成自由基A，自由基A被氧气捕获生成过氧自由基B。其次，自由基B可能通过氢原子转移（HAT）形成二氧杂丁环中间体C。在热断裂条件下，可生成二羰基化合物D。中间体D经氧化去同系化后，可获得最终产物15b。此外，自由基B也可能转化为中间体E。中间体E经β-断裂释放甲醛后，生成中间体F。中间体F可被氧气进一步的氧化，生成最终产物15b。

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总结

上海交通大学孙占奎课题组报道了一种将可见光诱导氧化与铜催化相结合的策略，实现了连续的C-C键断裂。该过程利用稳定的α-三取代羧酸作为底物，同时有效地断裂了三个C-C键。反应的关键之处在于脱羧氧化的过程，该过程可以选择性地产生原位形成的烷氧基自由基，并引发断裂以及氧化的过程。此外，该策略有助于开发其它惰性C(sp3)-C(sp3)键断裂方法。

文献详情：

Ruining Li, Ya Dong, Shah Nawaz Khan, Muhammad Kashif Zaman, Junliang Zhou, Pannan Miao, Lifu Hu, Zhankui Sun*. Decarboxylative oxidation-enabled consecutive C-C bond cleavage. Nat . Commun.2022, https://doi.org/10.1038/s41467-022-34829-x