一个陌生的重磅药——两性霉素B：临床应用需关注的问题

说到两性霉素B，一个杀敌一千却自损八百的抗真菌药，我们熟悉但又陌生。两性霉素B毒性大，不良反应多见，但有时是某些致命性侵袭性真菌病唯一疗效比较肯定的治疗药物，尤其在一些新型抗真菌药物不易获得的时候（如泊沙康唑、艾沙康唑）。因此深入了解两性霉素B临床应用的关注点，对于优化其治疗方案尤为重要。

一、两性霉素B临床应用的简要监护点有哪些？

在临床使用两性霉素B时，一些用药监护细节值得医务人员关注：①两性霉素B具有易氧化结构，不稳定，使用过程应避光；②使用5%葡萄糖注射液稀释，不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀；③滴注液的药物浓度不超10mg/100ml；④滴速要缓慢，每次滴注时间需6小时以上。滴速过快，会引起心室颤动或心脏骤停等不良反应。

二、两性霉素B的抗真菌活性如何？

两性霉素B为多烯类抗真菌药，通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，引起细胞膜的通透性改变，导致细胞内重要物质渗漏，而使真菌细胞死亡。与唑类、棘白菌素类相比，其抗真菌谱广，可覆盖常见的念珠菌属、隐球菌、毛霉菌、烟曲霉等，但对尖端赛多孢菌无活性。虽然对临床常见的曲霉菌属烟曲霉有抗菌活性，《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》也提到当无法应用伏立康唑时，两性霉素 B是曲霉病初始治疗及补救治疗的适宜选择[1]，但需要注意的是两性霉素B对其他曲霉菌属如黄曲霉、土曲霉等无活性或活性降低，不建议临床使用[2]，具体见表1。

表1 抗真菌药物对曲霉菌属的抗菌活性

药物

烟曲霉

黄曲霉

黑曲霉

土曲霉

构巢曲霉

A.lentulus曲霉

伊曲康唑

伏立康唑

✓✓

✓✓

✓✓

✓✓

✓✓

艾沙康唑

✓✓

✓✓

✓✓

✓✓

✓✓

泊沙康唑

✓✓

✓✓

✓✓

✓✓

两性霉素B

✓✓

✓✓

棘白菌素

✓✓*

注：✓✓: 高度活性，推荐；✓: 中等活性；-：无活性或活性降低，不建议使用。* A.lentulus 对米卡芬净和阿尼芬净敏感，而不是卡泊芬净。

三、两性霉素B不同剂型有什么不同？

目前两性霉素B有哪些剂型，其特点有什么不同，如何根据不同剂型的药物去选择使用呢？两性霉素B现有品种为两性霉素B去氧胆酸盐（即普通针剂）和3种脂质剂型：①两性霉素 B 脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）；②两性霉素B胆固醇硫酸酯（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）；③两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，LAmB）。在临床治疗中不同制剂的目标剂量不相同，尤其需要注意的是脂质制剂的目标剂量远高于脱氧胆酸盐制剂，因此使用脂质制剂时不能参考脱氧胆酸盐的剂量[3]。

不同剂型的两性霉素B在各个部位的组织浓度不相同（表2）[4]，总的来说，在肝脏和脾脏中积累的浓度很高，在肺部、肾脏及脑中积累的浓度较低，而两性霉素B去氧胆酸盐在各个部位的组织浓度低于脂质剂型，这也可能是两性霉素B去氧胆酸盐说明书有较多雾化吸入、鞘内注射、膀胱冲洗等局部用法的原因。

表2 不同剂型的两性霉素B的组织水平(lg/g)

器官

脱氧胆酸盐（AmBD）

脂质体（LAmB）

脂质复合物（ABLC）

胆固醇硫酸酯（ABCD）

肝脏

93.2

94.4

脾脏

59.3

81.3

12.9

16.8

32.6

18.9

22.8

6.9

36.7

0.56

1.6

1.39

临床需要关注的不良反应主要有肾毒性（影响患者耐受最重要因素）：脱氧胆酸>脂质复合物>脂质体；输液反应包括发热、寒战等：脱氧胆酸>脂质复合物>脂质体；血液学毒性呈剂量依赖性，贫血：脱氧胆酸、脂质复合物>脂质体，白细胞、血小板减少：脂质复合物>脱氧胆酸、脂质体。不同制剂因其体内过程不同，在安全性中也具有一定差异，总体而言，脂质体具有较好的安全性。

结合两性霉素B不同剂型的特点，美国感染性疾病学会、欧洲临床微生物和感染性疾病学会等区分了两性霉素B不同制剂的推荐级别和证据等级，均一致将脂质体作为两性霉素 B 制剂的优先推荐，甚至在一些真菌感染反对或不推荐使用脱氧胆酸盐等制剂，主要考虑患者对两性 霉素B各类制剂在目标剂量下的耐受性不同，而治疗剂量不足时则会影响其疗效。

四、两性霉素B一定需要爬坡吗？

因毒性较大，临床使用两性霉素B经常会缓慢爬坡增加至维持剂量，两性霉素B一定需要爬坡吗？《两性霉素B快速加量治疗隐球菌性脑膜炎疗效和安全性分析》的研究报道中，按照两性霉素B加量速度的不同将病例分为快速加量组（两性霉素B增量>5mg/d或加量至0.5mg/kg剂量所需时间<7d）和常规剂量组（两性霉素B增量<5mg/d或加量至0.5mg/kg剂量所需时间≥7d），结果发现两性霉素B普通针剂快速加量治疗隐球菌性脑膜炎可使患者脑脊液隐球菌清除速度加快、住院时间缩短，其不良反应发生率与传统加量法相似，临床科推广使用[5]。Up To Date中关于两性霉素B针剂使用建议：在几日内将每日剂量滴定至目标剂量的做法尚未被证明可以减少不良反应，并可能延迟最佳治疗。《2019年欧洲毛霉病诊疗指南》：在所有系统感染中，优先推荐两性霉素Ｂ脂质体（5～10）mg/kg/d进行一线治疗（A-IIu/A-III）。应该开始就应用最大剂量，不应缓慢增加剂量[6]。尽管研究和指南都不建议缓慢爬坡，但是说明书的用法明确规定缓慢爬坡，具体见表3。这对临床医生是充满挑战的，要充分评估有效性和安全性，还要综合考虑超说明书用药的风险和抢救患者的获益而做出决策。

表3 两性霉素B不同剂型说明书要求

注射用两性霉素B

两性霉素B脂质体（锋克松）

两性霉素B脂质体（安浮特克）

起始剂量为一次1-5mg或一次0.02-0.1mg/kg，以后根据耐受情况每日或隔日增加5mg，增加至一次0.6-0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最大日剂量为1mg/kg，每日或隔1-2日给药1次，总累积量为1.5-3g。

起始剂量为一日0.1mg/kg，给药后2小时内每小时监测一次体温、脉搏、呼吸、血压。如能耐受不良反应，第2日开始每日增加0.25-0.5mg/kg，逐日递增至一日1-3mg/kg的维持量。

根据要求可按3-4mg/kg/天的剂量使用，剂量可增至6mg/kg/天。如患者可忍受并无与输注有关的反应，输注时间可缩短至不少于2小时。

五、联合用药有哪些细节要注意？

两性霉素B联合用药主要用于侵袭性真菌感染的挽救治疗方案中，临床常用的联合方案有两性霉素B+卡泊芬净和两性霉素B+伏立康唑。①《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》：一些临床前研究提示多烯类或唑类与棘白菌素联合用药可发挥相加或协同作用。然而不同的试验设计以及临床前结果与体外药敏之间的矛盾，导致以上解释尚不能确认（弱推荐；证据质量低）[1]。②Up To Date：侵袭性曲霉菌并的治疗与预防如果确定曲霉菌是病原体，可采用伏立康唑或另一种有抗霉菌活性的唑类（如艾沙康唑或泊沙康唑）+棘白菌素类联合治疗。其他联合治疗方案因为没有临床数据支持，例如两性霉素B+三唑类，所以我们不使用。③《2019年欧洲毛霉病诊疗指南》：抗真菌联合疗法证据尚不确切。有限数据支持多烯和吡咯类（唑类艾沙康唑、泊沙康唑）或多烯加棘白菌素类药物组合。在毒性无明显增加情况下，可合理予以联合治疗，但效果未知[6]。④《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》毛霉菌：在历史对照治疗研究中，联合使用卡泊芬净和多烯类（两性霉素B脂质体）较单独使用多烯类，能改善患者结局。以上指南提示两性霉素B联合卡泊芬净有一定的数据支持，而两性霉素B联合伏立康唑临床数据不充分。两性霉素B说明书的药物相互作用明确提到本品与吡咯类抗真菌药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等在体外具有拮抗作用。曲霉菌病动物模型显示，与两性霉素B同时或连续给药时，三唑类药物可能拮抗两性霉素B的作用。可能的机制为唑类药物抑制了麦角醇的生物合成途径，导致两性霉素B与真菌细胞膜的结合减少；此外，唑类药物在细胞膜蓄积，竞争性抑制了两性霉素B与麦角醇的结合[7]。因此，对于侵袭性真菌感染挽救治疗时，两性霉素B可以联合棘白菌素，但不建议联合三唑类如伏立康唑。

两性霉素B是某些致命性全身真菌感染唯一有效的治疗药物，但其毒性大，临床应用时需要密切监护。同时，深入了解临床实践中应用两性霉素B的关注问题，对于优化两性霉素B的治疗方案具有重要意义。

参考文献：

[1] Clin Infect Dis. 2016, 15, 63(4):e1-e60.

[2] Expert Review of Anti-infectiveTherapy. 2022, 20(2):179-197.

[3] 临床药物治疗杂志. 2022, 20(7):7-12.

[4] Drugs. 2013, 73:919–934.

[5] 中国神经精神疾病杂志. 2021, 47(6):348-354.

[6] Lancet Infect Dis. 2019, 19(12):e405-e421.

[7] Drug Resist Updat. 2015, 21-22:30-40.

本文作者：南方医科大学附属东莞医院 ICU临床药师梁宝方。