FDA拒绝批准益普生罕见病新药帕罗伐汀上市

12月23日，益普生宣布收到FDA就帕罗伐汀（palovarotene）用于治疗进行性肌肉骨化症（FOP）的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交额外的但与疗效和安全性无关的临床试验数据。对此，益普生表示将在2023年第一季度做出行动。

FDA此次拒绝函并不意外。10月25日，FDA宣布推迟内分泌和代谢药物咨询委员会会议，并要求益普生提交帕罗伐汀的额外的临床试验数据。当时益普生表示将尽力满足FDA的要求，但未见监管动态更新。而FDA在此次CRL中也未明确内分泌和代谢药物咨询委员会会议的具体召开时间。

益普生曾在2021年5月向FDA递交帕罗伐汀用于治疗FOP的NDA，但随后以需要对数据进行额外的分析和评估为由自愿撤回。直至今年6月，益普生才重新递交了申请。

FOP是一种极其罕见的遗传疾病，患病率大概为1.36/百万人。其特点是在正常骨骼系统之外（如软结缔组织）形成新骨，这一过程称为异位骨化（HO），可伴有疼痛的软组织肿胀或“突然发作”（flare-ups）。“突然发作”很常见，并且是新HO形成的重要因素。HO一旦形成，将不可逆转，会导致行动不便和预期寿命缩短。目前尚无针对性疗法获批。

帕罗伐汀是Clementia（罗氏子公司）开发的一种可口服的选择性视黄酸受体γ (RARγ）激动剂，通过作用于骨形态发生蛋白（BMP）I型受体ACVR1/ALK2 （ACVR1/ALK2突变是FOP的致病机制） ，抑制其下游通路异常激活，从而起到抑制HO的作用。2019年4月，益普生以13.1亿美元收购Clementia，获得了帕罗伐汀的全球权益。

此次NDA是基于III期MOVE研究的积极数据。该研究是一项多中心、开放标签的单臂临床试验，共纳入107例患者，旨在评估帕罗伐汀作为FOP患者的慢性或突发治疗方案的有效性和安全性。慢性治疗组患者需接受每日1次5mg的帕罗伐汀，持续24个月；突发治疗组患者需先接受每日1次20mg的帕罗伐汀，持续4周，然后接受每日1次10mg的帕罗伐汀，持续8周。研究的主要终点为新HO体积的变化值。

事后分析结果显示，与自然史研究（n=97）中未经治疗的患者（23,318mm3) 相比，接受帕罗伐汀治疗的患者的年化新HO体积（8,821mm3)减少了62% (名义加权线性混合效应[wLME]模型估计–11,611mm3, p=0.0292)。总体而言，29.3%的患者报告了至少1次的严重不良事件（AE），包括在基线水平处骨骼未成熟的患者中有27.1%出现骨骺过早闭合（PPC）或骨骺疾病。最常见的治疗相关AE包括皮肤和皮下组织疾病 （97%）、胃肠道疾病（77.8%）以及感染（74.7%）。

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