【有机】Chem. Sci.：Pd(II)催化β-和γ-C-(sp3)-H二烯基化反应

近年来，过渡金属催化的碳氢键活化策略已经成为有机化学中的重要合成工具（Scheme 1a）。联烯由于其独特的反应性而吸引了合成化学家的关注（Scheme 1b）。虽然导向基团协助的C(sp 2 )-H键与联烯的官能团化反应已经在许多文献中得到报道，但它们与更具有挑战性的脂肪族C(sp 3 )-H键的偶联还未实现，且具有一定的挑战性（Scheme 1c）。最近，印度理工学院孟买分校Chandra M. R. Volla课题组报道了Pd(II)催化、8-氨基喹啉导向的β-和γ-C-(Sp 3 )-H二烯基化反应。其使用联烯基醋酸酯作为二烯基化试剂，实现了一系列官能团化的1,3-二烯的合成。相关成果发表在Chem. Sci.,2023, DOI: 10.1039/D2SC05188E上（Scheme 1d-1f）。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者使用8-氨基喹啉丁酰胺1和联烯基醋酸酯2作为模板底物进行条件筛选 （Table 1），当使用Pd(OPiv) 2 (10 mol%), Boc-Gly-OH (20 mol%)，Na 2 CO 3 (2 equiv.)，1,4-dioxane作溶剂，90 °C反应可以以78%的分离产率得到目标产物3（Table 1，entry 1）。

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在得到了最优反应条件后，作者对此β-C-(sp 3 )-H二烯基化反应的底物范围进行了探索（Scheme 2）。实验结果表明，此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性。包括生物活性相关的丁酸、丙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、GABA、戊二酸等均可兼容。遗憾的是，新戊酰胺衍生物不能实现转化，可能是由于其α-C位阻较大，阻碍了C-H活化步骤。

由于环丙烷是多种药物、天然产物、农用化学品和功能材料的核心骨架，因此作者还利用发展出的方法实现了一系列基于环丙基酰胺的β-C-(sp 3 )-H二烯基化反应（27-43）。除此之外，4,5,6元环酰胺也可顺利实现转化，以25-69%的产率实现β-C-(sp 3 )-H二烯基化产物44-46的合成。

最后，作者对一系列生物活性分子取代的联烯基醋酸酯进行探索。包括香茅醇、薄荷醇、百里香酚和胆固醇等活性分子骨架均可兼容，以80-85%的产率得到相应的衍生物47-50。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者尝试探索利用此方法实现γ-C-(sp 3 )-H二烯基化反应（Scheme 3）。若想实现γ-C-(sp 3 )-H二烯基化，则需要经历六元环钯金属中间体，因此具有一定的挑战性。当作者使用51在标准条件下反应，可以以67%和50%的产率分别实现γ-二烯基化产物52和53的合成。由于α-氨基酸是生命和生物学研究 的基础，在其上引入一种可以改变其性质的新官能团将具有巨大的实际应用价值。在此体系下，α-氨基酸衍生的酰胺，如L-缬氨酸和L-异亮氨酸等，均可以顺利实现转化，以中等至良好的产率得到相应的γ-二烯基化产物54-61。

为了证明此转化的实用性，作者探索了此转化的合成应用（Scheme 4）。首先，作者利用烷基酰氯62、8-氨基喹啉以及联烯基醋酸酯2作为起始原料尝试一锅实现导向基的安装和C-H二烯基化两个过程。实验结果表明，此一锅法策略仍可以以中等产率分别实现产物3（40%），27（68%），32（61%），37（70%）的合成（Scheme 4a）。随后，作者探索了氢-芳基化与二烯基化串联的一锅反应，其可以在实现导向烯烃的双官能团化后实现二烯基化，以45%的产率得到产物12（Scheme 4b）。接下来，作者将此转化放大至克级规模，仍可以以80%的产率得到产物38（Scheme 4c）。最后，作者对合成出的产物38或27进行了催化氢化、D-A反应以及醇解等一系列合成转化，进一步证明了此转化的实用性（Scheme 4d）。

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接下来，作者通过控制实验对此反应的机理进行探索（Scheme 5）。首先作者通过化学计量实验分别合成出了二聚钯络合物70和五元环钯络合物71-73，且结构通过单晶衍射得到证实（Scheme 5a）。随后，作者对比了中间体72和73的形成速率，实验结果表明高活性的环丁烷C-H更容易参与反应，因此络合物72的形成要快于73（Scheme 5b）。接下来，作者探索了碱在此转化中的重要作用。当使用环丁基酰胺衍生的钯络合物71与环戊基酰胺75反应时，加入NaHCO 3 作碱可以以36%的核磁产率得到芳基钯络合物76，而不加NaHCO 3 则没有观察到76的形成。由此表明在反应条件下钯环络合物的形成是可逆的（Scheme 5c）。此外，二聚钯络合物70和五元环钯络合物72均可以与联烯基醋酸酯2在甲苯中90 ℃下反应，分别以88%和68%的产率得到相应的二烯产物27和44（Scheme 5d, top）。而在碱存在下，使用催化量的70和72仍可以分别实现相应的二烯产物27和44的合成（Scheme 5d, bottom）。说明中间体70和72为此转化的活性中间体。最后，通过KIE实验作者得出C-H活化过程并不是此转化的决速步骤（Scheme 5e）。

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最后，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 6）。首先，底物与催化剂A配位得到中间体B；随后，B在碱的协助下发生氨基喹啉导向的C-H活化，行成五元环钯中间体C；接下来，五元环钯中间体C与联烯基醋酸酯配位得到中间体D，并经历选择性的2,3-迁移插入形成σ-烯丙基钯物种E；最后，中间体E经历β-乙酰氧基消除以及质子化得到目标二烯基化产物G并再生催化剂。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结

印度理工学院孟买分校Chandra M. R. Volla课题组报道了Pd(II)催化、8-氨基喹啉导向的β-和γ-C-(sp 3 )-H二烯基化反应。其使用联烯基醋酸酯作为官能团化试剂，实现了一系列官能团化的1,3-二烯的合成。反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，包括一系列生物活性复杂分子亦可兼容。机理研究表明，碱在此转化中环钯物种的形成过程中起到了重要的作用。反应经历了2,3-迁移插入、β-乙酰氧基消除等重要过程实现了转化。

论文信息

Pd(II)-Catalyzed b-and g-C-(sp 3 )-H Dienylation with Allenyl Acetates

Rahul K. Shukla, Akshay M. Nair, Chandra M. R. Volla*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC05188E

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