年终盘点：GLP-1RA应用于其他疾病的进展

近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为糖尿病治疗用药被熟知。不过，GLP-1受体不仅存在于胰腺细胞，胃肠道、心脏、皮肤、神经系统等也有GLP-1受体的表达：

➤GLP-1通过抑制胃排空和胃酸分泌、作用于中枢神经系统使人体食欲下降并产生饱腹感实现多途径体重控制；

➤在胰岛素作用的其他靶器官（如肝脏、骨骼肌、脂肪组织等）通过受体结合促进相应组织的糖原合成和脂肪生成，实现降压、降脂和心血管系统保护作用；

➤作用于中枢神经，增强学习和记忆功能以保护神经。

因此，除外降糖GLP-1RA带来的心、肾、减重获益也为人津津乐道，科研人员也在积极探索GLP-1RA应用于其他疾病的作用。

一、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病包括脂肪肝或非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎纤维化和非酒精性脂肪性肝炎肝硬化，非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征密切相关，是全球慢性肝病的主要原因。

对2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝炎患者可以推荐使用GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，如恩格列净和达格列净等）治疗，实现降脂和控制体重等的患者综合管理目标，进而降低非酒精性脂肪性肝病进展风险。

二、阿尔茨海默病和帕金森病

糖尿病可引起神经退行性疾病，T2DM患者发生轻度认知障碍的风险高达60%，患痴呆的风险高达50%~100%。阿尔茨海默病和帕金森病均为糖尿病相关神经退行性疾病。

GLP-1RA具有保护神经的机制，Meta分析显示，虽然GLP-1RA的中枢保护作用机制尚需明确，但已有临床证据证明GLP-1RA具有治疗阿尔茨海默病和帕金森病的效果。

利拉鲁肽改善阿尔茨海默病的证据和可能机制在于，该药在阿尔茨海默病/轻度认知障碍中有促认知作用，可改善大脑区域内的内在连接性，使用利拉鲁肽治疗6个月可提高血脑葡萄糖转运能力，以及改善治疗患者的短期记忆和记忆复合体。REWIND研究的探索性分析结果表明，度拉糖肽可以减少50岁或以上T2DM患者的认知障碍发生风险。

三、多囊卵巢综合征

GLP-1RA治疗可以同时解决多囊卵巢综合征的各种合并症，如提高胰岛素敏感性、降低心血管疾病（CVD）风险和控制体重等。对多囊卵巢综合征患者的研究表明，艾塞那肽和利拉鲁肽单独使用或与二甲双胍联合使用可作为治疗多囊卵巢综合征及其并发症的良好选择。

利拉鲁肽联合二甲双胍改善多囊卵巢综合征的效果优于二甲双胍，但治疗安全性方面利拉鲁肽联合二甲双胍组胃肠道不良反应发生率明显高于二甲双胍组。因此，在治疗过程中应注意用药方法，以减少不良反应发生率。相关研究在度拉糖肽所进行的动物研究也有类似发现。GLP-1RA对多囊卵巢综合征患者的疗效仍需进一步研究评估。

参考资料：潘琦, 郭立新. 胰高糖素样肽-1受体激动剂的发展历程和临床应用进展[J].中华糖尿病杂志, 2022, 14(12): 1355-1363.