野生型ATTR淀粉样变患者的性别差异：来自THAOS研究的启示

2022年发表在 Cardiology and Therapy杂志上的一项来自THAOS研究的分析，探讨了THAOS研究中ATTRwt患者人口统计学和临床特征的性别差异。

Key Message

• 野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTRwt）是一种进行性、致死性疾病，主要表现为心肌病，最常见于男性。

• 在女性和男性患者中，分别有84%和89%的患者表现为心脏表型，另有14%和10%的患者表现为混合表型。

• 与男性患者相比，THAOS研究中的女性ATTRwt患者往往发病年龄更晚，心脏损害更轻而神经功能损害更重。

• 这些结果表明，ATTRwt患者的临床表现存在性别差异。

背景与目的

THAOS研究是一项正在进行的全球、纵向、观察性研究，在ATTR淀粉样变患者（包括遗传型、野生型以及无症状TTR突变携带者）中进行。

该研究的目的是分析THAOS研究中ATTRwt淀粉样变患者人口统计学和临床特征中可能存在的性别差异。

研究方法

该分析包括入组THAOS研究的所有ATTRwt淀粉样变患者（数据截止日期：2021年8月1日）。分析入组时不同性别患者的人口统计学和临床特征有无差异。

评估指标

• Karnofsky体能状态评分是衡量患者进行日常活动的能力及有无求助需求，评分范围为10（濒死；致死过程进展迅速）至100（正常；无主诉）。

• 神经系统指标包括是否存在感觉异常和自主神经病变以及改良的多发性神经病残疾（mPND）评分。

• mPND评分是步行障碍的评估指标，范围为0-IV，其中0表示足部没有感觉障碍，能够毫无困难地行走；I表示足部有感觉障碍，但仍保留行走能力；II表示行走有些困难，但可以在没有辅助的情况下行走；IIIa表示行走需要一根手杖或拐杖；IIIb表示行走需要两根手杖或拐杖；IV表示患者需要轮椅或床才可移动。

• 心脏特征包括纽约心脏协会（NYHA）功能分级、植入起搏器和/或植入式心脏转复除颤器、心电图和超声心动图结果以及NT-proBNP水平。

• 肾脏受累定义为总蛋白/肌酐值＞45 mg/mmol，或白蛋白/肌酐值＞30 mg/mmol。

根据入组THAOS时的临床表现，将临床表型分类定义为

• 心脏表型为主：至少存在以下一种症状的患者：心力衰竭、呼吸困难和/或由心律失常引起的心电图异常，有轻度及以下水平的神经或胃肠道症状（不包括勃起功能障碍、便秘和腕管综合征）。

• 神经表型为主：有任何严重程度的神经或胃肠道症状，无心力衰竭、呼吸困难或心律失常引起的心电图异常的患者。

• 混合表型：至少有上述一种心脏症状和一种神经症状的患者。

  研究入选之后，所有ATTRwt淀粉样变患者均被归类为心脏表型为主，除非有任何明确的ATTR淀粉样变相关神经系统症状，在这种情况下，他们被归类为混合型。
  

研究结果

人口统计学和一般临床特征分析

• 共纳入来自15个国家52家研究中心的1386例ATTRwt淀粉样变患者（女性，n = 84[6%]；男性，n = 1302[94%]）。

• 女性患者入组时的中位年龄（80 vs. 78岁；p = 0.002）和起病年龄（75 vs. 73岁；p = 0.045）高于男性患者。

• 腰椎管狭窄在女性患者中的发生率显著低于男性患者（1% vs. 7%；p = 0.039）

• 在女性和男性患者中，分别有84%和89%的患者表现为心脏表型，另有14%和10%的患者表现为混合表型。表型分布无统计学差异。

心脏系统特征

• 女性患者的平均LVEF（53%vs. 48%；p = 0.001）显著高于男性患者。

• 女性患者的平均左室舒张末内径（42 vs. 46 mm；p＜0.001）显著低于男性患者。

• 女性患者中左前分支传导阻滞的患者比例显著高于男性患者（36% vs. 22%；p = 0.043）。

• 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变按性别的累积发病率曲线显示，女性倾向于在更高龄时发生ATTR-CM。

论文图1. 不同性别ATTR-CM患者累积发病率

神经系统特征

• 在神经系统指标方面，mPND评分的分布存在显著差异（p＜0.001），女性患者中IIIa或更高评分的比例更高（23%vs.7%）。

• 在54%的女性患者和45%的男性患者中观察到感觉异常，但没有统计学显著差异（p = 0.130）。

论文表4. 不同性别ATTRwt患者神经系统表现

研究结论

• 在该项关于THAOS研究的分析中，ATTRwt淀粉样变女性患者往往在更晚的年龄起病，并表现为更轻的心脏损害和更严重的神经功能损害。

• 这些结果提示不同性别ATTRwt淀粉样变患者的临床表现存在差异。

专家点评

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）根据病因不同分为突变型（ATTRv）和野生型（ATTRwt）两种，其中野生型患者主要集中在老年男性（占比超80%），且主要表现为心脏表型，造成这种性别差异的原因目前尚不清楚，女性可能是该疾病诊断及心脏受累的保护因素。THAOS研究是目前全球最大的ATTR观察性注册研究，已经进行了14年，入选超过5000例患者。该文主要从THAOS数据库中分析不同性别ATTRwt患者人口学和临床特征的差别。

该研究结果发现THAOS研究中的男性ATTRwt患者占比甚至超过90%，而在淀粉样物质沉积引起心脏重塑的过程中，男性患者的左室舒张末内径更高、射血分数更低，在该研究中不同性别间的室壁厚度没有统计学差别，整体来说，女性的起病时间更晚、心脏重塑更轻，也提示了女性在该病心脏受累中的保护作用。既往研究显示，雌激素在氧化应激、纤维化、血管生成等各方面都对心血管系统产生保护作用，这可能是造成这种现象的原因，另一佐证是在针对ATTRv的临床研究中，科学家发现女性心脏受累较重的患者多为绝经后人群。值得注意的是，由于女性发病较晚、临床症状较轻，造成ATTRwt的女性患者可能有更多漏诊。一项调查就发现尸检诊断ATTRwt的人群中女性患者明显高于男性（31% vs. 9%）。在神经系统受累方面，该研究发现女性患者更可能出现步行障碍，此外在低日常生活能力评分、感觉异常和混合表型中女性有增多的趋势，但没有统计学差异。

尽管该研究入选了超过千例ATTRwt患者，但是仍然存在一些不足。数据库本身男女比例的不对等会对统计效能造成困扰，不同中心录入的数据有不同程度缺失，而且尽管心脏受累的临床数据较为丰富，但是周围神经受累相关数据不够丰富。而且，以室壁厚度大于12mm作为入选标准，可能会排除部分心肌轻度肥厚或者整体心脏解剖偏小的女性患者。

整体来说，这项研究从人口学和临床特征的角度为我们阐述了ATTRwt患者中存在的性别差异，未来通过基础研究和更丰富的临床研究寻找造成差异的原因，发现女性受保护的病生理机制，进而尝试应用包括雌激素在内的可能的保护因素，为ATTR人群寻求更佳的预防或者治疗方案，仍是我们要关注的重要方向。

解读专家简介

王 智

医学博士，主治医师。擅长心肌肥厚性疾病和结构性心脏病的诊断和治疗。发表SCI 及核心期刊论文10余篇，主持ATTR相关科研基金两项，参与多项科技部国家重点研究计划、国自然科学基金以及首都卫生发展科研专项项目，研究成果在ACC、EuroCMR、MICCAI、中国医师协会心血管内科医师年会等国内外会议发表交流。

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参考文献

Courtney M Campbell, Samantha LoRusso, et al. Sex Differences in Wild-Type Transthyretin Amyloidosis: An Analysis from the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). Cardiol Ther. 2022 Sep;11(3):393-405. doi: 10.1007/s40119-022-00265-7. Epub 2022 May 18.

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