BHC工艺中制备布洛芬重要的中间体，加氢步骤可以更高效

Pd /C 催化对异丁基苯乙酮加氢生成对异丁基苯乙醇

王金凯1， 李兴泰2， 吕志果1， 郭振美1
( 1．青岛科技大学， 山东 青岛 266000; 2．山东新华制药股份有限公司， 山东 淄博 255000)

摘要:

通过试验制得高收率的对异丁基苯乙醇(IBPE)，为下一步羰基合成布洛芬提供较纯的反应物。方法以异丁苯为起始原料经傅克酰基化自制的对异丁基苯乙酮(IBAP)通过加氢反应制得，并通过单因素试验法和正交试验法进行对异丁基苯乙醇(IBPE)合成工艺的研究。

结果：

30g对异丁基苯乙酮，对异丁基苯乙酮∶甲醇(质量比)=1∶3，T=30℃，P=0．8MPa，5%Pd/C2．4g，氢氧化钠(30%)0．38g，反应时间3．2h，在此工艺条件下对异丁基苯乙醇的收率可以达到96．5%。

结论：

当活性金属Pd负载量较低以及反应条件相对温和的情况下更加有利于对异丁基苯乙醇收率的提高。

对异丁基苯乙醇(IBPE)是1－(4－异丁基苯基)乙醇羰化(BHC)工艺中制备布洛芬非常重要的中间体，而布洛芬［1］作为一种非甾体解热镇痛药，和阿司匹林、扑热息痛并列为解热镇痛药的三大支柱产品，经过医学多年研究，其消炎镇痛、解热作用比阿司匹林强16～32倍。适用于解热，减轻中度疼痛及流感症状。与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用小，不能耐受乙酰水杨酸、保太松、消炎痛等药物的患者可服用本品。

如今对化学工业“清洁生产”的呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，最大限度满足原子经济性高、零排放的要求，确保减少或消除对人类健康或环境的危害。由美国Hoechst－Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产工艺，被誉为这一进程中的成功典范，1997年度获得美国第二届“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。其中中间体IBPE以异丁苯为起始原料经傅克酰基化自制的对异丁基苯乙酮(IBAP)通过加氢反应制得，反应方程式［1］见图1。

1.试验部分

1．1药品与试剂对异丁基苯乙酮(山东新华制药有限公司，纯度＞97%);10%Pd/C［2］(陕西开达化工有限责任公司);5%Pd/C［3］(陕西开达化工有限责任公司);甲醇(AＲ，国药集团化学试剂有限公司);30%氢氧化钠(NaOH，质量分数，现用现配);氢气(青岛安泰科气体有限公司)。

1．2试验步骤在高压釜中加入30gIBAP，90mL甲醇，2．4g的Pd/C催化剂［4］及0.38gNaOH(30%，质量分数)，上紧高压釜，检漏，N2置换3次，H2置换3次，加压至0.8MPa，启动搅拌和加热，设定反应温度和转速。直至H2不再吸收，然后蒸出溶剂甲醇，进行色谱分析。

1．3产物分析1．3．1产物经核磁共振氢谱进行了定性分析1H－NMＲ(600MHz，MeOD－d4)δ:7.27(d，J=8.4Hz，2H)，δ:7.11(d，J=7.8Hz，2H)，δ:4.79(d，J=6.6Hz，1H)，δ:2.45(d，J=7.2Hz，2H)，δ:1.82(t，1H)，δ:1.43(d，J=6.6Hz，3H)，δ:0.89(d，J=6.6Hz，6H)，结果见图2。

1．3．2产物经气相色谱用面积归一化法进行定量分析色谱柱为BP10(中等极性柱);检测室温度:280℃;气化室温度:280℃;一阶程序升温:初温100℃，保持时间4min，以每分钟25℃的速率升温至250℃，保持15min。样品溶液的配置:取样品1．0g于25mL容量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度线，摇匀，作为样品溶液进样(溶剂峰忽略不计)出峰主要物质和保留时间:对异丁基乙苯(10．236)对异丁基苯乙醇(12．345)对异丁基苯乙酮(13．207)。

2.试验部分

2．1反应温度对反应的影响在30gIBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;P=0．8MPa;5%Pd/C2．4g的试验条件下探究温度对反应的影响［5］，结果见表1。

2．25%Pd/C的量对反应的影响在30gIBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;T=30℃;P=0．8MPa的试验条件下探究催化剂量对反应的影响［6］，结果见表2。

2．3氢气压力对反应的影响在30gIBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;T=30℃;P=0．8MPa;5%Pd/C2．4g的试验条件下探究氢气压力对反应的影响［7］，结果见表3。

2．4NaOH的量对反应的影响在30gIBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;T=30℃;P=0．8MPa;5%Pd/C2．4g的试验条件下探究NaOH对反应的影响［8］，结果见表4。

2．5正交试验经单因素条件探究可得，温度对反应的影响基本可以确定，最佳反应温度为30℃，为了深入了解氢气压力、NaOH的量以及催化剂的量对反应的影响程度，因此对这3个单因素进行优化试验:以原料转化率及目的产物和副产物的收率为指标，工艺参数的评选采用正交试验法［9］，结果见表 5～6。

3.试验部分

3．1随着温度的升高，I对异丁基苯乙醇的收率有所下降，副产物对异丁基乙苯的量有所增加，但在室温和30℃情况下IBPE的收率相差不大，但在略高的温度下吸氢速率变快，为提高反应的效率，确定本试验的最佳反应温度为30℃。

3．2随着催化剂用量的增加，对异丁基苯乙酮的转化率不产生影响，反应速率加快，对异丁基苯乙醇的收率出现了极大值，催化剂量继续增加副产物对异丁基乙苯的收率变高，目的产物收率降低，确定本试验的最佳催化剂用量为2．4g。

3．3随着氢气压力的增加，对异丁基苯乙酮的转化率升高，但当氢气压力过大会使目的产物对异丁基苯乙醇的收率降低，副产物对异丁基乙苯的收率提高，确定试验得最佳氢气压力为0．8MPa。

3．4NaOH的加入有抑制烃生成的作用，随着碱量的增加有利于对异丁基苯乙醇收率，但同时会降低吸氢速率，确定NaOH最佳的加入量为0．38g。

综上所述，通过单因素试验和正交试验进行IBPE合成工艺的研究，最终确定了最佳的反应条件:30gIBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3;T=30℃;P=0．8MPa;5%Pd/C2．4g;NaOH(30%)0．38g，反应时间3h。此工艺条件下IBPE的收率可以达到96．5%。

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参考文献

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