使“冷”肿瘤变得“热”：BioXcel的BXCL701在罕见前列腺癌中的2期试验取得积极顶线结果

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2023年1月11日，BioXcel Therapeutics（简称“BioXcel”）公布了BXCL701(该公司的在研口服固有免疫激活剂)与Keytruda (pembrolizumab)联合用于小细胞神经内分泌前列腺癌(SCNC)患者的二期试验数据， 显示BXCL701联合pembrolizumab展示出令人鼓舞的缓解率。完整数据将在 2023 年 2 月举行的 2023 年 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会上公布。

2a期试验是一项开放标签的多中心研究，旨在评估BXCL701与帕博利珠单抗联合治疗SCNC男性的安全性和有效性。28例可评估的SCNC患者在21天周期的第1天至第14天接受0.3 mg BXCL701(第一周为0.2 mg BID)每日两次(BID)，并在第1天至每21天静脉注射200mg pembrolizumab。试验的主要终点是定义为RECIST 1.1和/或PSA50和/或CTC计数转换的复合缓解率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和生物标志物(通过衡量与基线肿瘤特征的相关性，评估循环细胞因子的变化及结果)情况。

关于BXCL701

BXC L701(talabostat)是一种口服二肽基肽酶（DPP）的小分子抑制剂，属于first-in-class。已获批或在研的免疫疗法往往难以治疗看起来“冷”或未发炎的癌症，BXCL701旨在肿瘤微环境（TME）中引发炎症，使“冷”肿瘤变得“热”，让它们更容易被适应性免疫系统检测到，从而使肿瘤对免疫疗法（如Keytruda）更具反应性。临床前数据显示，BXCL701与当前基 于检查点抑制剂的疗法和旨在激活T细胞的新兴免疫疗法联用，具有协同作用。 目 前，BXCL701正在开发用于治疗侵袭性前列腺癌和晚期实体瘤，并获得FDA授予的孤儿药称号，用于 四种适应症，即： 急性骨髓性白血病、胰腺癌、IIb至IV期黑色素瘤和软组织肉瘤。

DPP IV是能够剪切N-末端脯氨酸的特异性丝氨酸蛋白酶家族，主要由4种丝氨酸蛋白酶组成，即：DPP4、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、DPP8和DPP9。DPP4是家族中研究最广泛的肽酶，除了在上皮和内皮细胞表达外，还在免疫系统的相关细胞中表达，可分解神经肽、趋化因子和胰高血糖素样肽（GLP）-1和胃抑制多肽（GIP）等底物，在II型糖尿病中的开发应用广泛。FAP具有二肽基肽酶活性，与胚胎发生、炎症、伤口愈合、癌症和纤维化密切相关；DPP8和DPP9因缺乏跨膜结构域，主要表达于细胞质，目前在人体正常免疫系统、上皮细胞、血管内皮、脑、生殖器官等的细胞中均发现DPP8和DPP9的表达。根据公开的资料，BXCL701主要靶向DPP8、DPP9和FAP发挥抑制作用。

2022年2月，BioXcel在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上发布的一项研究结果。当BXCL701与Keytruda联合用于晚期难治性转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，结果显示：中位随访12个月，复合缓解率为23%；其中2名患者为RECIST定义确认的部分缓解，1名患者为未确认的部分缓解。此外，在19名有可测量疾病的患者中，疾病控制率为63%。在安全性上，BXCL701与Keytruda联用显示出可接受的耐受性，没有证据表明免疫相关不良事件增加。

关于前列腺癌

前列腺癌是第二大男性癌症，约占所有男性癌症病例的15%。 转移性前列腺癌（mPC）又可以分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC），mHSPC 一般在接受治疗后1-3 年会进展为mCRPC，预后较差。 mCRPC是一种晚期前列腺癌，不再对降低睾酮激素治疗有反应，并已扩散到身体的其他部位，如淋巴结、骨骼、膀胱、直肠、肝脏或肺部。 SCNC 是一种特别难治疗的mCRPC组织学亚型，见于约 20% 的 mCRPC 患者，但由于雄激素阻滞剂的早期和更广泛使用，这一数字正在增加。 2022 年，估计有 268，500新的前列腺癌患者，约有10，740名患者进展为SCNC。

2020 年，我国前列腺癌新发病例12.1万例，5 年生存率约66%，相较于美国98.2%的五年生存率仍有较大的差距，主要原因为早筛项目不够普及，大部分中国前列腺癌患者就诊即为晚期，癌细胞已经转移到前列腺以外的其他部位。

针对前列腺癌的治疗方法中，雄激素剥夺疗法（ADT）为治疗前列腺癌的基础，根据《前列腺癌诊疗指南（2022）》，ADT 治疗将贯穿转移性前列腺癌的治疗过程，GnRH 是ADT 治疗方案中重要的选择。

关于BioXcel

BioXcel是一家生物制药公司，其中OnkosXcel 是BioXcel的全资子公司，专注于利用人工智能方法开发肿瘤学变革性药物。

公司利用现有的已批准药物和/或临床验证的候选产品，以及大数据和专有的机器学习算法来识别新的治疗适应症。除BXCL701，公司重点开发药物包括：

BXCL501（IGALMI）：是公司唯一获批的药物，属于右美托咪定舌下含服膜制剂，被批准用于成人精神分裂症或双相I或II型障碍相关激越的急性治疗。目前，正在开发用于双相和精神分裂症患者的激越急性治疗，阿尔茨海默氏症相关激越的急性治疗，以及作为重度抑郁症的辅助治疗。

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