JAMA：迄今最大规模长期研究证实，IL-6受体拮抗剂提高重症COVID-19患者6个月生存率的概率大于99.9%

导语

近日，一项迄今最大规模的研究表明，IL-6受体拮抗剂和抗血小板药物很有可能改善新冠重症患者的长期生存率，而且不会导致幸存者的生活质量降低。

随着疫情政策的调整，COVID-19诊治工作仍是当前医疗工作重点之一，特别是针对COVID-19重症患者，国内外的诊疗方案均基于循证医学证据推荐多种治疗方案，然而，此前针对COVID-19重症患者的随机临床试验通常只评估28天死亡率等短期结果，评估长期的生存获益和生活质量改善的结果仍缺少研究证据。WHO也呼吁进一步研究初步治疗干预对长期结果的影响。

鉴于此，近期澳大利亚莫纳什大学Alisa M. Higgins教授领导的研究团队在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了题为：Long-term (180-Day) Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 in the REMAP-CAP Randomized Clinical Trial 的重要研究成果，给重症COVID-19患者的临床治疗方案提供了重要证据。

这项研究是正在进行的社区获得性肺炎随机嵌入式多因素自适应平台（REMAP-CAP）试验的一部分，也是迄今世界上最大的针对COVID-19重症成人患者的多种治疗干预措施对长期结果影响的临床试验结果。研究者对REMAP-CAP试验进行了预设的二次分析。

该研究于2020年3月9日至2021年6月22日期间，在14个国家/地区的197个研究中心纳入了4869名COVID-19重症成人患者，这些患者在6项不同类型治疗中，随机接受其中1项或多项，6项治疗包括免疫调节剂（2274人）、恢复期血浆（2011人）、抗血小板治疗（1557人）、抗凝血治疗（1033人）、抗病毒治疗（726人）、皮质类固醇激素（401人），主要终点是180天时的生存率。最后一位患者的180天随访于2022年3月2日完成。

总的来说，这项迄今最大规模的研究表明，IL-6受体拮抗剂和抗血小板药物很有可能改善重症患者的长期生存率，而且不会导致幸存者的健康相关生活质量降低。

该项研究中，4869名患者的平均年龄为59.3岁，女性占32.1%；4107人（84.3%）可获得180天时的生存状态，其中2590人存活（63.1%）。1516例死亡患者中，有91例（6.0%）发生在出院至180天之间。

患者流程图

与对照组相比，使用IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab或Sarilumab）治疗可提高6个月生存率的概率大于99.9%（aHR 0.74，[95% CrI 0.61-0.90]），而抗血小板药物可提高6个月生存率的概率为95%（aHR 0.85，[95% CrI 0.71-1.03]）。相比之下，接受抗凝血治疗、恢复期血浆、洛匹那韦-利托那韦均未能改善6个月生存率。值得注意的是，羟氯喹（HR=1.51,1 [95% CrI, 0.98-2.29]），以及洛匹那韦-利托那韦联合羟氯喹（HR=1.61,[95% CrI, 0.97-2.67]）让患者生存率恶化的概率高达96.8%。而皮质类固醇激素也没有带来长期的获益，研究人员提前终止了其临床试验。

180天死亡率的Kaplan-Meier曲线

从生存质量方面来看，IL-6受体拮抗剂治疗改善了无器官支持的天数。此外，在所有幸存者中，改善HRQoL的概率为87.0%，减少残疾的概率为92.6%，这表明IL-6受体拮抗剂对生存率的改善并不以增加残疾或与健康相关生活质量较差的生存为代价。

不同治疗方案对生存质量的改善情况

该研究领导者Lisa Higgins 博士表示，治疗COVID-19重症患者已有近三年时间，但在了解COVID-19重症患者的长期生存、与健康相关的生活质量和残疾方面，确仍处于早期阶段。这项研究发现对COVID-19以及更普遍的重症监护具有重要的临床和研究意义，因为它们提供了证据，表明短期的院内治疗效果可以持续较长时间。

当前，在中国COVID-19感染医疗救治工作中，对病人进行危险分层，实现医疗的资源的最优匹配，保护COVID-19重点人群，是重中之重。老年人、有慢性基础疾病者、晚期妊娠和围产期女性、肥胖人群等均属COVID-19感染重型/危重型高危人群，医生需要密切关注高危人群的疾病进展，尽快、尽早对患者进行危险分层和预后评估。

世界卫生组织最新报告指出，COVID-19患者80%症状轻，但危重症患者死亡率超50%，这可能是重症患者体内启动了“炎症风暴”所致。血管内高凝状态及微血栓形成是COVID-19患者发展为重症的关键节点。目前认为，COVID-19凝血功能障碍是一个动态变化的过程，其机制与严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）感染后免疫系统逐步失衡所致细胞因子风暴综合征（CSS）介导的广泛血管内高凝相关，但具体机制尚未完全阐明。

IL-6是一种多肽类物质，是重要的促炎细胞因子，主要在炎症反应时表达升高（由炎症细胞释放），可在炎症初始阶段合成，诱导纤维蛋白原、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A等多种急性时相反应蛋白，有助于宿主防御。临床上将IL-6视为参与脓毒血症以及系统性炎症反应综合症（SIRS）等疾病重要的炎性介质。

目前认为，IL-6是CSS的主要触发因子。有21％～52％的COVID-19患者存在IL-6水平升高，而危重型患者中比例高达74.2％。研究发现，IL-6可作为预测COVID-19严重程度的独立危险因素，当IL-6水平>32.1 ng/L时患者更有可能发生严重并发症。另有研究表明，COVID-19危重型患者IL-6较重型患者升高3.5倍、较普通型患者升高14倍，当IL-6水平≥37.65 ng/L时可有效预测住院患者死亡。

IL-6受体拮抗剂，是通过阻断IL6与IL6受体结合，从而抑制患者过度反应的炎症风暴，此前用于治疗系统性硬化症相关间质性肺病，银屑病和类风湿性关节炎，以及CAR-T细胞疗法引起的细胞因子风暴等。这项临床试验中使用的有两种IL-6受体拮抗剂，分别是罗氏公司开发的Tocilizumab（商品名Actemra），再生元和赛诺菲开发的Sarilumab（商品名Kevzara）。

参考文献

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来 源 / 梅斯呼吸新前沿

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