前列腺癌中免疫抑制性中性粒细胞致病的新机制

已有研究发现，免疫抑制性中性粒细胞（也称为多核髓源性抑制细胞，PMN-MDSC）的数量在不同类型肿瘤（包括前列腺癌）患者中增加，其可通过抑制T细胞反应和促进血管生成、衰老逃避及治疗耐药性来促进肿瘤发生。虽然一些化疗药物发挥作用的关键点被认为是抑制了中性粒细胞的数量，但是事实却是，在抗癌治疗后，免疫抑制性中性粒细胞的频率并没有下降到无肿瘤小鼠和健康人类受试者呈现的水平。此外，治疗后肿瘤复发也被发现与免疫抑制性中性粒细胞的重新扩增有关。在晚期前列腺癌中，循环中性粒细胞的扩增与较差的总生存率 (OS) 以及对抗雄激素和化疗敏感性降低相关【1,2】。在健康人群和受不同炎症影响的患者中，免疫抑制性中性粒细胞的循环半衰期很短，然而，这些中性粒细胞是否存在于肿瘤微环境中、如何存在、存在的作用都尚不清楚。

近日，来自瑞士南部肿瘤研究所的Andrea Alimonti团队在Cancer Cell在线发表题为Apolipoprotein E induces pathogenic senescent-like myeloid cells in prostate cancer的文章，发现了一种可持续存在于肿瘤微环境中的、细胞衰老标志物表达上调的TREM2+中性粒细胞亚群，其比典型的免疫抑制性中性粒细胞更具有免疫抑制和肿瘤促进作用。证明前列腺癌细胞可通过分泌载脂蛋白E（APOE）促进TREM2+免疫抑制性中性粒细胞衰老，并且APOE/TREM2轴与前列腺癌患者不良预后相关，用组蛋白去乙酰化酶抑制剂特异性消除衰老的免疫抑制性中性粒细胞可改善治疗效果。由此揭示了肿瘤免疫逃避的新机制，为开发治疗癌症的靶向衰老样中性粒细胞的免疫抗衰老药物提供了新的支持。

衰老细胞具有在组织微环境中无限期存活的能力，并通过保持代谢活性来抵抗不同的凋亡刺激。虽然细胞衰老主要发生在增殖细胞中，但也可以发生在有丝分裂后的细胞（PoMiC）中，如神经元、肌肉和骨细胞，过去几年还发现巨噬细胞可以在不同环境下发生衰老。那么细胞衰老是否也发生在中性粒细胞中呢？答案是肯定的。研究人员在多个Ptenpc-/-小鼠模型中发现CD11b+Ly6G+Ly6Clow免疫抑制性中性粒细胞 (也称为PMN-MDSC) 可高度浸润侵袭性前列腺肿瘤，并且可在前列腺肿瘤微环境中被招募。通过表征显示该细胞的相关亚群的C12FDG染色呈阳性，C12FDG可在酸性pH下检测到SA-β-半乳糖苷酶 (β-Gal) 活性增加，这是细胞衰老的标志。进一步的实验结果表明，肿瘤浸润中性粒细胞代表了获得衰老特征的最相关的髓系细胞亚群，并且C12FDG染色可用于识别小鼠和人类前列腺肿瘤中的该细胞群。随后的实验显示，肿瘤细胞可以以旁分泌的方式控制前列腺肿瘤中中性粒细胞的活力，并促进衰老标志物的上调。此外，与正常中性粒细胞相比，衰老的中性粒细胞能通过IL-6/STAT3轴增加其线粒体代谢，并对其分泌体进行重新编程，使其具有增强的免疫抑制活性和促肿瘤功能。

为了确定肿瘤细胞分泌的可诱导中性粒细胞衰老样状态的因子，研究人员利用生物信息学分析，比较了从Ptenpc-/-小鼠前列腺肿瘤中分离出的衰老的CD11b+Ly6G+Ly6Clow细胞中的表达上调的受体与Ptenpc-/-前列腺肿瘤中增加的分泌因子，发现Trem2是衰老中性粒细胞中表达上调最多的受体之一，而APOE-TREM2是人类前列腺肿瘤中最重要的配体-受体对。进一步确认TREM2在中性粒细胞中的作用证实，表达TREM2的衰老中性粒细胞在前列腺癌中其中关键的作用。此后，研究人员对从TRAMP-C1前列腺癌细胞中获得的条件培养基（CM）的不同组分进行了蛋白谱分析，用不同CM组分进行的培养实验表明，只有含有APOE的组分才能延长体外来源的髓系细胞的存活，并触发衰老表型。进一步机制验证表明APOE/TREM2/ERK信号通路促进了前列腺癌中免疫抑制性中性粒细胞的衰老。与此同时，研究人员通过生信分析发现，在人类前列腺肿瘤样本中鉴定的大多数衰老中性粒细胞均为TREM2阳性，并且衰老中性粒细胞的特征与TREM2的表达密切相关。一致地，在人类前列腺肿瘤活检中通过多重免疫荧光检测也发现，瘤内表达高TREM2水平的中性粒细胞数量随着疾病进展显著增加。此外，原发性和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中APOE和TREM2 mRNA水平呈正相关，APOE表达增加与前列腺癌症患者无病生存率和总生存率较差有关，TREM2+中性粒细胞与癌症患者预后不良相关。

最后，研究人员评估了衰老免疫抑制中性粒细胞对体内肿瘤进展的贡献，小鼠实验证明肿瘤浸润的衰老中性粒细胞在体内具有促肿瘤潜能。随后，研究人员从NIH的NCI药物库中筛选能选择性杀死衰老中性粒细胞的小分子，以期找到能够消除这些致病细胞的化合物。结果显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂romidepsin可以以依赖TREM2的方式杀死衰老的免疫抑制性中性粒细胞，而且，当romidepsin与CXCR2抑制剂联合使用时，可以通过增强ENZA（一种结合AR并抑制AR信号轴的小分子，是对一线ADT不敏感的患者的标准治疗方法）的疗效进一步影响前列腺癌的进展。

综上所述，本研究证明，在前列腺癌中，中性粒细胞可以在肿瘤微环境中存活数周，这些肿瘤浸润的中性粒细胞在小鼠和人类前列腺肿瘤中都获得了典型的衰老标志物，具有增强的免疫抑制性和促肿瘤功能。同时证实APOE-TREM2轴在肿瘤浸润中性粒细胞中诱导细胞衰老的关键作用，增加了关于免疫抑制性中性粒细胞在癌症中所起作用的知识，描述了这一免疫亚群的新特征，并确定APOE为癌症中免疫衰老的调节因子，也为免疫抑制性中性粒细胞的靶向治疗开辟了一个新的场景，提出了一个新概念，即在肿瘤治疗中，抑制中性粒细胞的招募和消除衰老细胞应该同时进行，以提高标准治疗的疗效。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.004

制版人：十一

参考文献

1. Giese, M.A., Hind, L.E., and Huttenlocher, A. (2019). Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment.Blood133, 2159–2167.

2. Jaillon, S., Ponzetta, A., Di Mitri, D., Santoni, A., Bonecchi, R., and Mantovani, A. (2020). Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy.Nat. Rev. Cancer 20, 485–503.