Nat Neurosci：海马参与关联记忆编码过程

近日，Jeremy S. Biane和Mazen A. Kheirbek团队通过双光子钙成像揭示dCA1与vCA1神经元在气味-结果学习阶段的演变。本研究显示海马体如何编码、存储和更新学到的关联，揭示了背侧海马和腹侧海马体的独特作用。他们的成果发表在最新一期的Nature Neuroscience杂志上，名为“Neural dynamics underlying associative learning in the dorsal and ventral hippocampus”。

本文探讨大脑如何提取周围世界基本结构并模拟因果关系。海马体在认知过程中具有重要作用，背部海马体编码环境的相对特定信息，如环境中的位置、时间等；腹侧海马体反应更抽象元素，推广至不同对象和事件。

本研究利用双光子体内成像跟踪小鼠多天内的背部和腹侧海马体活动，研究神经元在关联记忆编码过程中的参与以及学习关系操纵和更新时的神经反应变化。

CA1中气味特征的表征

作者对小鼠CA1区域的气味反应进行了评估，通过双光子显微镜成像观察了表达GCaMP6f钙指示剂的小鼠dCA1和vCA1中的神经反应（图1a-c）。结果发现，dCA1对两种气味产生强烈神经元反应（图1e），且可以从dCA1种群活动中高精度解码气味识别（图1g）。气味引起的人群反应与基线活动可以区分开（图1h，i）。然而，vCA1神经元的气味反应较弱（图1e），线性解码器在读出试验身份或区分气味引发的活动与基线活动时表现明显低于dCA1（图1e-i）。

这些数据表明，在初始接触缺乏行为相关性或有意义关联的气味时，气味身份在dCA1中表现强烈，而在vCA1中较少。

图1.在条件作用前，气味刺激在dCA1中比vCA1中表现得更强烈

学习增强了vCA1中的气味表征

作者进一步探讨了大脑皮层区域vCA1与气味和激励过程的关系。采用双气味痕量食欲调节范式，训练小鼠识别气味与奖励的关联（图2a-d）。结果显示，在学会气味-奖励关联后，vCA1区域中的活动整体增加（图2e），对不同气味的区分能力提高（图2g，h）。与dCA1形成对比，训练前dCA1气味解码精度已高且在学习过程中保持稳定（图2i，j）。受训动物在痕量期预期奖励，dCA1和vCA1中的表示发生变化，显示奖励预期相关信息的编码。

总之，dCA1中的气味表征独立于学习，而vCA1表征依赖于学习行为。通过学习，vCA1和dCA1在奖励交付前的跟踪期被激活，可能编码奖励预期相关信息。

图2.辨别训练增强任务表征

vCA1中气味表征的消失和恢复

作者接下来探讨了气味-回报意外消失后刺激表征变化。结果发现，vCA1气味表现的可区分性对气味相关的当前值敏感（图3a-c），当气味-奖励关联消失后，vCA1的解码性能回落到基线水平。这表明vCA1信号跟踪当前刺激值。

图3.习得的气味表征对消失很敏感，但可以迅速恢复

任务表征重组然后随着学习而稳定

作者探索不同训练阶段的气味和痕量表示的稳定性，采用跨阶段分类器对神经元进行跟踪（图4a，b）。研究发现，跨阶段解码器在初始学习阶段表现不佳，但在后期和再获取阶段中，气味周期和痕迹周期表示在vCA1和dCA1中保持相对稳定（图4c）。

多维缩放（MDS）可视化表示几何结构（图4d，e），显示在初始学习时CS+表示和CS-表示发生了修改，但学会后在vCA1中保持相对稳定（图4e）。对单细胞反应的分析显示，气味响应和痕迹响应细胞的身份周转率在初始学习期间较高，然后在后期和重新采集阶段中稳定下来。这些结果表明，CA1可能是这些气味-结果表示的存储站点。

图4. 任务表征随着学习而稳定。

厌恶条件反射和逆向学习

作者同时探究了小鼠在厌恶（电击）条件下食欲学习相关神经变化是否存在。实验用三种新的气味进行结合学习任务（图5a），结果显示，与奖励试验相比，在电击试验中解码精度要低得多（图5c）。

进一步反转配对后实验发现，奖励预期信号与之前的气味无关，而电击预期信号则无保守表示（图5h）。研究结果表明，在vCA1和dCA1中，气味表示都与相关无条件刺的性质无关，而学习中奖励之前会出现稳定的信号，而不是电击。

图5.厌恶条件反射和逆向学习

结 论

本文报道了海马体在学习过程中的大规模重组以及可能涉及的神经调节机制。多巴胺能、胆碱能、血清能和肾上腺素能信号在海马体可塑性和学习中起到重要作用。海马体还从外部接收来自众多其他区域的信息，这些信息可能会进一步塑造海马体活动。海马体内信号也可能导致看到的变化。

未来研究可以进一步阐明海马体神经活动与行为之间的关系。海马体可以被认为是从外部到内部环境变量的转变，这种分工可以促进学习，并支持内部模型的创建。不同功能区域可能会编码看似多余的信息，这些信息可能会被明确且独特地影响正在进行的操作。

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01296-6

参考文献

Biane JS, Ladow MA, Stefanini F, Boddu SP, Fan A, Hassan S, Dundar N, Apodaca-Montano DL, Zhou LZ, Fayner V, Woods NI, Kheirbek MA. Neural dynamics underlying associative learning in the dorsal and ventral hippocampus. Nat Neurosci. 2023 Apr 3. doi: 10.1038/s41593-023-01296-6. Epub ahead of print. PMID: 37012382.

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）