分享|临研人必备的临床试验设计知识

临床试验方案(protocol)是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，临床试验方案是新药临床试验能否取得成功的关键。我国国家食品药品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)中，已对试验方案的内容作了明确的规定。

一、关于临床试验

01、什么是临床试验

临床试验 (Clinical Trial)是以人为研究对象，比较临床干预措施和对照措施的效果及其临床价值的一种前瞻性研究。

02、临床试验的特点

以人为研究对象、有人为的干预措施 ，是一种前瞻性研究、必须设立对照组。

（1）以人为研究对象：动物实验 ---- 动物；临床试验 ---- 个体（病人或健康者）；社区干预试验 ---- 健康人群。

（2）有人为的干预措施：通过一定的预防措施、治疗方法等阻断或改变疾病自然史的措施称为干预。临床试验可以观察和分析干预措施的效果。

（3）是一种前瞻性研究 ：即给予干预措施后，必须随访观察研究对象一段时间后，才能得到结局资料。

4）必须设立对照组 ：通过对照组可以排除试验因素以外的其他影响因素，要求对照除没有受到处理因素的作用以外，在其他方面都与实验组均衡可比。

03、临床试验的分期

Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效的初步临床研究Ⅲ期全面的疗效评价Ⅳ期上市后的监测

（1）Ⅰ期临床试验（又称为临床前期试验）是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为指定给药方案提供依据。病例数要求：20～30例

（2）Ⅱ期临床试验在指定的医院小规模进行，对新药的有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。此阶段采用随机盲法对照临床试验。病例数要求：200例（两组各100例）

（3）Ⅲ期临床实验进一步验证药物的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。一般在3个或3个以上指定的医院同时进行随机对照试验，故又称为扩大的多中心临床试验。病例数要求：300例以上

4）Ⅳ期临床实验是新药上市后，在广泛使用条件下进一步考察药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数要求：2000例以上

04、临床试验的基本原则

基本原则：随机randomization、对照control、重复replication、盲法blinding

（1）盲法的概念：盲法是指按试验方案的规定，尽量不让临床试验的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的人员知道病人接受的是何种药物，从而避免他们对试验结果的人为干扰。

（2）盲法的分类：不盲、单盲、双盲和三盲。

不盲：

概念：研究对象与研究者都了解分组情况，试验公开进行。多适用于有客观观察指标的试验。·应用：干预为外科手术，或可能引起生活方式（包括饮食、锻炼、吸烟等）的改变措施等。· 优点：简单易行。· 缺点：研究者、研究对象均可产生偏性。

单盲：概念：是指只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组。·优点：简单易行 ，可以避免来自研究对象（病人）主观因素对实验结果的影响。· 缺点：不能避免研究者对实验结果的影响，易造成实验组和对照组的处理不平衡。

双盲：概念：指研究对象和研究者均不知道分组情况，由研究设计者来安排和控制全部试验。· 优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素对试验结果的影响。· 缺点：方法复杂，较难实行，一旦出现意外，较难及时处理。

三盲：概念：是指不但研究者和研究对象不了解分组情况，且负责资料收集和分析的人员也不清楚分组情况，从而使研究结果的评价得以客观地进行。· 特点：优缺点基本同双盲，理论上该法更合理，但实际实施起来很困难。

（3）盲法的实现：安慰剂、双模拟技术、胶囊技术

安慰剂（placebo）：是指与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。

双模拟技术（double dummy）：为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。

胶囊技术：将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。

二、临床试验设计的基本步骤和内容

01、选题立题

需从先进性、科学性、可行性全面考虑，广泛查阅国内外文献，找出某些尚未或未完全研究清楚的问题，结合本单位的工作基础与研究条件，确定既有创新点又有可行性的课题。

02、确定处理因素

处理因素即研究者所施加的干预措施，通常根据研究目的，结合专业选定少数几个主要因素。干预措施经动物试验证实对人体有效、无害。

03、选择受试对象

（1）病例来源：根据研究的目的、要求、试验所需的病例数及技术力量等选择病例。

（2） 诊断标准：病例应根据统一、公认的诊断标准进行选择。诊断标准一般由相关学科的世界性、 全国性或地区性学术会议制定。

（3）纳入标准：诊断明确的病例不一定符合研究的要求，要根据研究目的和具体的条件，慎重制定纳入标准。

在制定时需考虑以下因素：研究对象应有代表性（活动期溃疡）；选择对干预措施有反应的病例（敏感人群）；年龄、性别、病情分型及严重程度。

（4）排除标准：

严重心、肝、肾疾病患者；妊娠或哺乳患者；

严重的合并症、并发症；试验药物禁忌症、过敏、不良反应；

最近3个月参加过其他临床试验；不具有法律能力或法律能力受到限制；

研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况。

案例：评价宫血间充质干细胞（SC01009）注射液在特发性肺纤维化患者中的安全性、耐受性、PK/PD和初步有效性的单、多次给药剂量递增及扩展的I期临床试验

纳入标准：诊断为特发性肺纤维化(IPF)排除标准：① 临床诊断模糊；② 已接受稳定方案的尼达尼布或吡非尼酮治疗；③ 用力肺活量(FVC)≥50%正常预计值；④ 静息状态下动脉血氧分压(PAO)≥60MMHG。

04、确定合适的设计类型

（1）平行组设计：为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件相同。简单平行对照设计试验组、对照组多组平行对照设计：试验组、安慰剂组、阳性对照组多剂量平行对照设计：试验组高剂量(20mg tid)、试验组中剂量(10mg tid)、试验组低剂量(5mg tid）、安慰剂对照组( 0mg tid)（2）交叉设计：最简单的交叉设计是2´2形式，即对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种药物，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。

（3）析因设计：通过处理的不同组合对两个或多个处理同时进行评价。可检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)，寻找药物配伍的最佳组合。

（4）成组序贯设计：序贯试验（sequential trial）是一种边试验、边分析的方法。按照观察对象进入试验的次序，每得到一例或一批的观察结果就进行一次统计分析，一旦得到结论，立即停止试验。成组序贯设计常用于下列两种情况：试验药与对照药的疗效相差较大，但病例少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。

05、设置对照组

（1）对照的作用：排除非处理因素的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。

（2）临床试验中常用的对照形式：安慰剂对照；标准对照 新疗法 + 传统疗法；相互对照：几种药物治疗同一疾病 ；交叉对照

（3）对照组的设置要求：均衡；同步（同空间、同时间）；专设下列特殊情况下，不可能或不必设置对照组：

罕见病：不易获得足够的病例数严重疾病：不允许病人不接受治疗

特效药物：不给病人服用违反道德

06、随机化分组

随机化包含的3个含义分别是

抽样随机：代表性

分组随机：均衡性

试验顺序随机：平衡试验顺序和时间的影响临床试验常用的随机化分组方法：完全随机化、分层随机化、随机应从设计分组。

案例：在胃溃疡疗效研究中，性别和溃疡面（大、 中、小）是两个重要的预后因素，如果先按患者性别和溃疡面的大小分层：

性 别 ：男 女

溃疡面：小 中 大 小 中 大

然后将各层研究对象随机分到实验组和对照组。

07、盲法的应用

当用主观指标（如疼痛）反映疗效和安全性时，必须使用双盲试验，即使用客观指标，也尽量用双盲试验。

（1）药物编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底。

盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。

（2）应急信件与紧急揭盲。为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信件。以便医生在紧急情况时拆开，这称为紧急揭盲。

（3）盲态审核。按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。

（4）揭盲规定。在临床试验研究中，当试验组与对照组的例数相等时，一般采用两次揭盲。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。

（5）数据锁定与第一次揭盲。在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。

（6）第二次揭盲。当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲即可知道哪一组为试验组。

08、临床试验评价—效应及安全性评价

观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目，统计学中将其称为变量，观察指标可分为主要指标和次要指标。

主要指标/目标指标/终点指标：是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个。

选择原则：易于量化、客观性强、重复性高。在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样。本含量的估计。

次要指标：指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。

复合指标：当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指标。

09、数据管理与统计分析

研究者填写病例报告表（CRF, case report form）

监查员核查CRF

数据管理员对CRF建立录入程序，并根据CRF做人工核查，产生疑问数据表（DQF, data queries form）

监查员将DQF交研究者确认或更正

检查后数据由两个数据录入员独立输入

数据管理员对双份录入数据库进行核查

数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告

盲态审核

数据锁定

交统计分析人员进行数据分析

10、关于伦理问题

（1）试验研究过程中不应对患者带来任何伤害

（2）研究方案应符合赫尔辛基宣言和伦理道德要求，试验前获得伦理委员会批准和学术委员会审定后方可开始临床试验

（3）受试者入选前，研究人员须获得受试者签字的书面知情同意书

开展临床试验是新药上市必须经过的步骤，也是推动医学事业发展的必要途径。从事临研工作不仅需要专业的医学知识、强烈的责任心，更需要高尚的人文情怀。熟悉法规、遵守法规、运用法规，是我们每一个临研人在临床试验过程中必须恪守的准则，也是我们做好自己手头工作的法宝。

出品/临研社CRX

参考资料/《中国临床药理学杂志》2022年第8期；国家药品监督管理局药品审评中心 《药物临床试验质量管理规范》

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