Science发布重要综述：全新理解大脑免疫

从19世纪初开始，大脑被认为是屏障后面的一个独立器官，因此被认为是“免疫特权”。这一假设得到了实验的支持，实验表明，注射到循环中的染料不会对大脑造成污染，同时脑组织移植物与外周组织移植物相比在大脑中存活时间更长。这些结论导致了一种不言自明的观点，即大脑不能容忍任何免疫活动。早在1787年就有关于大脑淋巴引流的早期描述。但直到最近，大脑中淋巴管的缺失一直是支持大脑和免疫系统完全分离观点的最常见理由之一。
当代的研究已经完全改变了对大脑免疫的看法，从将大脑想象为孤立的、外周免疫细胞无法接近的器官，转变为与免疫系统进行密切交流以用于维护、功能和修复的器官。循环免疫细胞位于大脑边界、脉络丛、脑膜和血管周围空间的特殊位置，它们从这些位置以远程方式巡逻和感知大脑。这些特殊位置（niches），连同脑膜淋巴系统和颅骨微通道，除了血管系统外，还提供了大脑和免疫系统之间的多种相互作用途径。
近日，以色列魏茨曼研究所Michal Schwartz教授团队在Science发表重要综述，描述了目前关于大脑免疫的观点及其对大脑衰老、疾病和基于免疫的治疗方法的影响。

对大脑免疫的新认识

对大脑免疫理解的三个时期

20世纪上半叶的发现支持了大脑“免疫特权”的概念。根据这一观点，免疫细胞的浸润总是与中枢神经系统炎症和疾病状态有关[Fig.1A]。20世纪末开始的早期发现将中枢神经系统维持和修复的作用归因于免疫反应，随后发现免疫细胞影响神经发生和认知[Fig.1B]。近些年来，鉴定出大脑中存在不同的免疫生态位（niches），先天性和适应性免疫细胞可以从中调节大脑功能和修复[Fig.1C]。

Figure 1 引导对大脑免疫新理解的主要里程碑的时间表

小胶质细胞和适应性免疫细胞在大脑发育和衰老过程中的作用

在大脑发育过程中，小胶质细胞参与控制神经发生、神经少突胶质祖细胞的命运和髓鞘的形成。此外，它们通过吞噬细胞碎片，通过释放包括神经生长因子和活性氧在内的可溶性因子，通过补体系统控制突触修剪，以及通过与各种神经元和非神经元细胞类型（如星形胶质细胞）进行复杂的相互作用，影响神经元的生存[Fig.2A]。

在人类和小鼠的衰老大脑中，小胶质细胞积累脂滴，这是衰老小胶质细胞和代谢受损的已知特征；失去运动能力；产生高水平的活性氧和促炎细胞因子；并显示出强大的I型干扰素（IFN）转录特征，其与减弱神经炎症的能力受损有关。此外，小胶质细胞对蛋白质聚集体和细胞碎片的清除在衰老和神经退行性疾病过程中恶化，同时伴有认知能力下降[Fig.2B]。

在大脑发育过程中，免疫细胞可以通过调节小胶质细胞的激活和其他非神经元细胞的活动来间接影响突触和神经元功能[Fig.2C,D]。

总的来说，中枢神经系统和免疫细胞之间的紧密沟通对于大脑在发育和成年期间的正常功能至关重要。事实上，小鼠的免疫系统衰老已被证明足以驱动包括大脑在内的实体组织的衰老。

Figure 2 小胶质细胞和淋巴细胞与神经元和非神经元细胞类型相互作用并影响大脑功能的主要机制图

小鼠大脑内和附近免疫细胞的区室化

各种先天性和适应性免疫细胞分布在中枢神经系统周围的脑膜、含有脑脊液的脑室内的脉络丛和血管周围空间。除此之外，颅骨BM通过颅骨内的微小通道和颈淋巴结（CLN），提供免疫细胞快速进入大脑的途径。颈淋巴结是一个额外的隔室，作为中枢神经系统和系统免疫之间的免疫界面，通过脑膜淋巴系统从大脑收集淋巴液[Fig.3]。

脑膜（meninges）也可能起到免疫隔室的作用。该组织由几层组成：内软膜、中间的蛛网膜[由最近发现的蛛膜下腔淋巴样膜（SLYM）将其分为两个功能分区]和外硬脑膜。在局部炎症的背景下，不同的脑膜层具有不同的作用。总的来说，脑膜，特别是硬脑膜，被视为基础的免疫生态位，在这里可以感知和呈递抗原，各种免疫细胞在这里释放影响大脑功能的细胞因子。

脉络丛主要由紧密连接的上皮细胞组成，围绕着高度血管化的基质，基质包含间充质、神经胶质、神经元和免疫细胞。其神经免疫活性依赖于脉络丛感知和适应外周炎症的能力及其宿主不同免疫细胞群的内在能力。脉络丛中分布着各种免疫细胞。特别是巨噬细胞在很大程度上表现出来，它们要么定位于顶面，作为Kolmer的丛表细胞，在那里它们不断暴露于CSF，要么定位于基质空间，作为脉络丛CAMs，在那里他们与间充质细胞更紧密地沟通，并可能对从基质内有孔血管自由扩散的血液衍生因子进行采样。

供应大脑的小血管（小动脉、毛细血管和小静脉）穿透中枢神经系统实质，并被称为血管周围间隙或Virchow-Robin间隙的充满CSF的区室所包围。尽管免疫细胞被阻止通过毛细血管离开血液，但白细胞的募集优先发生在毛细血管后微静脉，这使T细胞能够到达血管周围空间，在那里它们可以在固有的APC上识别其同源抗原，从而导致局部激活，并随后穿过神经胶质界限迁移到中枢神经系统薄壁组织。

Figure 3 大脑边界和外周-大脑连接的路线

耐受诱导、淋巴细胞培养和中枢神经系统反应性免疫细胞归巢至大脑边界的机制提出

控制良好的涉及不同免疫生态位（niches）的大脑免疫监测依赖于它们之间的合作。例如，中枢神经系统衍生的抗原很可能通过淋巴引流到达CLN，在那里它们可以引发局部淋巴细胞，这些淋巴细胞反过来通过血液迁移到中枢神经系统边界，包括脑膜和脉络丛[Fig.4]。

Figure 4 提出的耐受诱导、淋巴细胞培养和中枢神经系统反应性免疫细胞归巢至大脑边界的机制

总结与展望

如上所述，中枢神经系统-免疫系统相互作用的新证据大大改变了我们对大脑生理学的理解，大脑一直被认为具有免疫特权。这些发现共同为一个重要的范式转变奠定了基础，从将中枢神经系统免疫监测仅归因于驻留的小胶质细胞，到承认存在涉及多个外周免疫参与者的复杂大脑免疫网络。

随着这两个系统之间密切联系的发现，很多问题可能会得到解决，包括位于不同脑生态位的T细胞的抗原特异性是什么，以及它们在衰老和不同疾病条件下会发生变化吗？了解大脑的每个免疫生态位（niches）中出现的问题，包括颅骨BM、脑膜、脉络丛以及淋巴引流，可能会在不久的将来揭示治疗方法的新靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo7649

参考文献

Castellani, Giulia et al. “Transforming the understanding of brain immunity.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6640 (2023): eabo7649. doi:10.1126/science.abo7649

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）