上海
首届ISID大会上，AD领域又有新数据！速来围观！
2023年5月10日至13日，第一届国际皮肤病研究学会年会（ISID）在日本东京隆重举办。众多专注于皮科生理、病理学研究的顶尖科学家、知名学者齐聚一堂，共同交流最前沿和先进的皮肤研究。首届ISID的内容涉及分子生物学、发育及再生医学、免疫学及过敏学、生物化学、人工智能等多个领域，为诸多皮肤疾病的治疗与管理贡献了前沿力量。
特应性皮炎（AD）是当前皮肤病领域的“一号疾病”。有关AD的基础、临床研究以及流行病学调查自然是ISID大会上的重点内容。本次ISID会议上，世界各地的学者争相参与AD相关的专题会议，他们报告了AD相关的最新研究成果，从疾病特征和机制、药物研发进程等方面充分展现AD诊疗领域的突破性成果。
深入认识2型炎症，改写AD诊疗格局
AD的确切发病机制尚未完全阐明，但随着对皮肤病理生理学的探索，学界普遍认为2型炎症是AD发病和进展的关键机制[1]。在ISID大会上，来自澳大利亚的Constance Katelaris博士以《2型炎症在慢性炎症性疾病中的作用》[2]为题发表了精彩的演讲，将2型炎症与AD及相关疾病的关系进行了系统梳理。
Constance Katelaris博士指出，2型炎症因子可影响人体中的众多靶器官，皮肤只是其中之一。皮肤屏障功能破坏是AD的显著特征，Filaggrin等基因突变导致的皮肤屏障功能障碍使外界环境物质（如微生物和过敏原）易于侵入表皮而启动2型炎症，而2型炎症因子可以抑制角质形成细胞屏障相关蛋白的表达，加剧皮肤屏障功能的破坏[1]。
借由对AD发病路径的详细解读，Constance Katelaris博士进一步阐明了2型炎症性疾病之间在发病路径上的共性，即在屏障破坏、遗传因素、外界刺激下诱发炎症（图1），炎症因子进一步加剧屏障破坏，形成恶性循环。
图1：2型炎症性疾病存在相似的发病路径/图源讲者PPT
基于上述机制的阐明，以2型炎症通路作为靶点的治疗理念逐渐获得皮肤医学界以及变态反应医学界的广泛认可。Constance Katelaris博士指出，白介素（IL）-4和IL-13是2型炎症通路上的核心细胞因子，广泛介导局部组织炎症和特应性症状，同时还参与介导瘙痒和神经免疫信号 （图2） ，是AD及其他2型炎症性疾病的核心致病因子。
图2：2型炎症因子驱动2型炎症性疾病的致病过程/图源讲者PPT
除了在宏观上横向拓展2型炎症性疾病之间的联系，ISID大会上的讲题还纵向深挖了AD的核心症状及其内在机制。来自美国罗彻斯特大学的Lisa Beck博士以《皮肤屏障功能障碍在驱动AD病理生理学中的重要性》[3]为题，解读了AD的皮肤屏障功能破坏的机制和IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体度普利尤单抗在改善AD患者皮肤损伤方面的疗效。
Lisa Beck博士强调，IL-4/IL-13介导的2型炎症可直接影响皮肤屏障的结构和功能。通过影响表皮细胞的基因表达和分泌功能，2型炎症参与介导了表皮微生物生态失衡、汗腺功能异常、表皮脂质成分代谢异常、重要蛋白酶及其抑制剂分泌异常、表皮结构蛋白与分化蛋白表达异常和表皮紧密连接的破坏 （图3） ，最终加剧患者的皮肤屏障功能破坏。
图3：在AD中，2型炎症影响皮肤屏障结构和功能中的组分/图源讲者PPT
来自德国慕尼黑大学的Tilo Biedermann博士选择了在AD的症状方面深挖，他以《皮肤中的免疫系统、微生物群和神经免疫的相互作用如何影响AD》[4]为题，解读了AD患者中瘙痒产生的神经免疫机制及微生物群的影响。
Tilo Biedermann博士指出，AD患者普遍存在表皮抗菌活性物质缺乏，因此患者往往难以抵抗致病性微生物 （如金葡菌） 的侵袭。致病菌的定植将诱发巨噬细胞、Th2细胞、嗜酸性粒细胞等炎症应答细胞释放以IL-4/IL-13为代表的炎症因子。这些炎症因子作用于感觉神经元，导致神经敏化，在大脑中形成“瘙痒”信号，最终形成“瘙痒-搔抓-加剧皮损”的恶性循环 （图4） 。
图4：瘙痒-搔抓-加剧皮损的神经敏化机制/图源讲者PPT
尽管3位专家的演讲方向不同，但他们都一致认为，抑制2型炎症是改善AD患者皮肤屏障功能的关键，而抑制IL-4/IL-13信号通路的生物制剂能够帮助临床医生达到这一目标。
Lisa Beck博士列举的研究证明了这一观点：AD研究网络 （ADRN） 指出，使用度普利尤单抗阻断IL-4/IL-13信号通路，可显著降低AD患者皮损部位的金葡菌丰度 （图5 ），改善患者表皮微生物菌群。
图5：度普利尤单抗显著降低AD患者皮损部位金葡菌丰度/图源讲者PPT
本次ISID发表的最新研究数据[5]也为三位学者的观点提供了数据支持。日本顺天堂瘙痒研究中心 （JIRC） 发表的壁报显示：度普利尤单抗治疗后，AD患者的湿疹面积和严重程度指数 （EASI） 和瘙痒视觉模拟评分 （VAS） 显著改善，血清胸腺和活化调节趋化因子 （TARC） 、血清总IgE均显著降低；与此同时，在患者表皮内神经纤维数量 （IENF） 未明显下降的情况下，患者表皮变薄。这一系列变化说明使用度普利尤单抗确实能够改善AD患者的瘙痒症状，重塑皮肤屏障功能。
着眼我国临床实践，
ISID有哪些中国声音？
本届ISID大会，不仅有西方学者的前沿观点，也有亚洲地区数据出炉，其中，涉及中国人群的最新研究数据吸引了众多学者的目光。
亚洲患者病情更重，共病繁多！
GLOBOSTAD是一项为期5年的国际性、多中心、非干预性研究，该研究的入组人群为亚裔AD患者 （包括我国台湾地区患者） 。在本次ISID上，GLOBOSTAD研究组以壁报[6]形式发表了这组患者在接受度普利尤单抗治疗前的病情分析报告，报告结果显示：
1）绝大多数初诊AD患者疾病严重程度为中重度 （SCORAD＞24） ，而其中大部分患者为重度 （SCORAD＞50；n%=78.9%）（表1） 。
2）亚洲AD患者共病种类繁多，病情复杂。初诊时合并2型炎症共病的患者比例高达74%，其中患病率最高的是过敏性鼻炎 （48%） ，其次是食物过敏 （29.4%） 和过敏性结膜炎 （16.7%）（表1） 。
表1：亚洲AD患者疾病严重程度（a）和共病情况（b）
中国声音：多个生物标记物可作为度普利尤单抗的疗效预测因子
AD患者的特征是Th2相关血清生物标志物显著升高，而Th1、Th17和Th22细胞因子/趋化因子差异化升高。ISID发表壁报[7]显示，我国学者通过对外周血成分和单核细胞 （PBMC） 转录组的分析，发现了多个可能预测度普利尤单抗疗效的生物标记物。
分析结果显示，接受治疗前AD患者PBMC中Th2/Th22通路和Th17抗菌基因均有明显上调；而Th1通路、TGF-β信号通路和NK细胞信号通路下调。经过度普利尤单抗治疗16周后，患者PBMC的转录组也发生了明显改变——在对度普利尤单抗治疗反应良好的患者中，血清CD25/IL-2Rα、IL-31和IL-36β的基线水平显著升高。通过对PBMC转录组的分析，研究人员进一步确定了UBE2L3和MAP2K3基因表达对度普利尤单抗的疗效有潜在预测作用[7]。
总结
首届ISID会议上，AD、2型炎症和度普利尤单抗吸引了众多学者的目光。在本届大会上，来自世界各地的学者们共同探讨了AD与2型炎症的关系、挖掘AD症状的深层机制，就度普利尤单抗的疗效、疗效预测因素等多个层面进行了分析……从基础研究、临床试验到真实世界研究，无数学者的辛勤耕耘，最终都将化作更有效、更安全、更个性化的治疗方案，为AD患者及其家庭带来更高的生活质量。
参考文献：
[1]中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中华皮肤科杂志.2020;53(02):81-88.
[2]Constance Katelaris.Role of Type 2 Inflammation in Chronic Inflammatory Diseases.ISID 2023.
[3]Lisa Beck.Importance of Skin Barrier Dysfunction in Driving AD Pathophysiology.ISID 2023.
[4]Tilo Biedermann.lmmune System,Microbiomeand Neuroimmune Crosstalk inthe Skin:Implications for AD.ISID 2023.
[5]Ryoma Kishi,et al.ISID 2023.Poster-0011.doi:https://doi.org/10.26226/m.641999d3c37f0d0019bb72f7.
[6]Yayoi Tada,et al.ISID 2023.Poster-0459.doi:https://doi.org/10.26226/m.641999e770c3630019098d8e.
[7]Yu Wang,et al.ISID 2023.Poster-0462.doi:https://doi.org/10.26226/m.641999e770c3630019098d94.
[4M编号：MAT-CN-2311516(V1.0)；批准日期：2023年5月]
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