FDA专家撰文：ORR、PFS和OS，不可调和的分歧

肿瘤学领域内，OS金标准和替代终点合理性的争论由来已久。今年3月，来自FDA药物评价与研究中心（CDER）以及肿瘤卓越中心（OCE）的专家在JCO撰文，发表了对此问题的观点，魔方进行了编译。‍

近些年，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）已被用作临床试验的终点，广泛用于抗肿瘤药物的评估。然而，也有很多证据证明这些早期疗效终点与总生存期（OS）之间缺乏相关性。非霍奇金淋巴瘤（NHLs）或慢性淋巴细胞白血病（CLL）的六项RCTs提示，PFS的改善或与潜在的OS损害有关。另有三项复发性卵巢癌的临床研究提示，随着随访时间的延长，最初的PFS获益与潜在的OS损害有关。同时，另有几项免疫治疗试验显示，OS得到改善，但PFS和/或ORR并没有显著获益。

▌早期（early）和晚期（late）肿瘤学研究终点

OS被认为是肿瘤药物获批的金标准。由于PFS和ORR可以比OS更早评估，这些终点已被用于针对危及生命疾病的加快药物审批。在这些情况下，如果RCT采用OS为主要终点，会导致试验时间的延长或因患者数量不足而不切实际。早期终点和OS之间的相关性尚未正式明确，多种因素可造成影响，包括：药物的类别、疾病的自然史、可用的后续治疗、终点的效应量以及药物或治疗方案的安全性。肿瘤领域中，这些早期终点被很大程度加权（heavily weighted）以评估疗效，晚期毒性作用和其他进展后事件的影响可能没有捕获，或可能最低限度的评估。这些早期终点常见于加速批准（AA），也可见于常规审批。基于这样一种认识，即延迟疾病进展（以PFS或进展时间衡量）或缩小肿瘤体积（以ORR评估）可能有临床获益，如果具有足够的程度和可接受的耐受性，可能会导致OS的改善。

在非随机化试验中，到事件终点的时间（time-to-event）（PFS和OS）不能非常准确的解读，因为与外部对照的比较会引入偏倚（bias）。ORR可用于RCT可能不可行的情况，包括罕见病，或先前的临床数据提示新药与现有药物相比具有优越的疗效，会造成临床失衡。ORR是独特的，因为它可以直接归因于治疗，因为肿瘤通常不会自发消退。客观缓解也与临床相关，因为肿瘤缓解的评估是指导常规实践中治疗决策的组成部分。就PFS而言，无疾病复发或进展的长时间缓解对患者来说是有意义的。

尽管ORR和PFS在药物开发中具有临床相关性和实用性，但它们尚未被确立为OS的替代品。统计方法，如meta分析，可用于评估替代终点和OS的关系。但大多数早期终点尚未使用患者水平数据进行严格的meta分析。

▌早期终点和OS不一致的原因

早期终点和OS之间的不一致可能有几个原因，在ORR或PFS适度（modest）改善的情况下，如果毒性作用显著增加，则早期终点和OS不一致的风险可能会升高。因毒性作用可导致治疗相关死亡时，PFS或ORR的显著改善也可能伴随着不利的OS。不良事件不一定是致命的，但会对OS有负面影响。不良事件会影响患者充分接受联合治疗方案中已知有效成分的能力，或影响患者接受后续有效治疗的能力。

试验设计也可以影响早期终点和OS之间的关系。许多试验都设计了PFS为主要终点，允许对照组与研究治疗组交叉。在这种情况下，对照组患者可以接受研究药物作为后续治疗方案，这可能导致PFS结果显著，而OS却没有统计学上的显着差异。即使没有交叉，以PFS为主要终点的试验也可能没有足够的统计学power来检测OS的统计学显著差异。一个显著的PFS获益与一个具有减弱趋势的OS改善并不一定是不一致的例子，而是缺乏可比较的改善。尽管如此，虽然交叉和power不足可能会降低检测出统计学差异的能力，但不应该对OS产生负面影响。

早期终点和OS之间的不一致是双向的。在包括NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等多项试验中，已经证明了OS获得统计学意义的改善，但PFS或ORR的改善程度很小或没有改善（注：包括MDX010-20，KEYNOTE-048，KEYNOTE-042，CHECKMATE-057）（下图）。与传统的细胞毒性药物不同，以免疫检查点抑制剂为代表的新型药物的独特作用机制可能改变肿瘤生长动力学，而不是仅通过直接的细胞毒性发挥作用，这或能解释这种不一致。

重要的是，部分试验不仅没有显示出OS的显著改善，而且还显示出潜在的损害。这些试验评估了需长期使用的分子靶向药物，并强调需要评估成熟的OS数据，以建立对药物风险和获益的最终评估。FDA在2022年4月的肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论上介绍了惰性NHL和CLL中使用PI3K抑制剂的经验：尽管早期PFS具有优势，但仍引起了对潜在OS损害的担忧。数个例子显示出明显的毒性作用，造成较高发生率的剂量中断和剂量减少。

在开始药物注册的随机化试验之前，对剂量的探索并不一定充分，也无法充分了解毒性、疗效和剂量优化之间的关系。传统上来说，最大耐受剂量被选择用于后期的药物开发。然而，随着需要长时间口服的药物研发的增加，更好的剂量优化是最大限度地提高依从性的关键。对于单药和联合治疗方案，对剂量优化的关注不足可能导致随机化试验存在潜在的OS损害。理论上来说，暴露不足也可能导致疾病进展后产生更强的耐药性，对后续药物的疗效产生负面影响。

在随机化试验的特定亚组人群中，可能会观察到早期终点和OS之间的不一致，这些分析通常是探索性的。亚组分析对OS的临床重要性必须考虑到药物对亚组的影响程度、亚组在ITT人群中的代表性程度、亚组差异效应的生物学合理性以及其他因素。

例如，在复发或难治性卵巢癌中，尽管与安慰剂相比，尼拉帕利维持治疗在各亚组中观察到PFS优势，但在非BRCA突变、同源重组缺陷（HRD）阳性人群中观察到OS损害，但在BRCA突变亚组中没有。在ITT人群中，早期终点和OS之间也可以观察到不一致，而在亚组人群可能表现出一致性。例如，在复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）中，当将venetoclax（BCL-2抑制剂）联合至硼替佐米+地塞米松时，在ITT人群中观察到OS损害，但在t（11:14）易位患者中没有观察到OS损害。虽然venetoclax的抗BCL-2活性在生物学上是可信的，但这种易位患者数量少，加上缺乏预先设定的统计学计划，限制了关于该亚组的任何结论。

venetoclax的BELLINI研究，ITT人群的OS

venetoclax的BELLINI研究，t（11:14）易位患者的OS

▌统计学和监管考量

当生存事件发生数量较少时，特别是在生存期可能延长的疾病中，早期肿瘤终点可能有意义。在最终PFS分析时，试验常没有足够的power来检测出OS差异。然而，FDA非常看重OS分析，即使是描述性的，以确保没有损害。申办方应提供在疾病进展后继续收集OS数据的计划，尽量减少缺失的OS数据。在FDA提交时OS分析尚不成熟的情况，可能要求作为上市后承诺或要求继续进行OS评估的计划。

向FDA提交数据时，OS分析的结果和成熟度可能会影响具有早期终点（如PFS）的随机化试验的批准途径。尽管PFS有显著改善，但OS分析结果可能存在不确定性，则可能给与AA而不是常规批准。实际上，FDA已经修订了AA法规，为产品的快速撤回提供了新的流程。

▌总结

总体来说，肿瘤评估和OS作为关键的药物研发终点，会受到不同的混杂因素影响。OS作为一个主要疗效终点，并不适用于所有临床试验；降低肿瘤负荷（ORR）和延缓肿瘤进展（PFS）在常规治疗中具有临床相关性，足以提供疗效的证据。然而，当观察到潜在的OS损害时，即使ORR或PFS有意义的改善也是不够的。因此，无论使用的主要终点是什么，都必须仔细评估OS，并提供合理成熟度的描述性OS分析。2023年，FDA肿瘤卓越中心（OCE）计划举办一系列研讨会，研究早期终点的地位、它们与OS的关系，以及获取必要信息的考虑因素，对一种新型癌症治疗的风险和获益做出明智的决定。

参考文献

doi: 10.1200/JCO.23.00225.

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