事半功倍！从最新欧美共识解读GLP-1RA的多重获益

*仅供医学专业人士阅读参考

从2022 ADA/EASD共识更新，看GLP-1RA三重获益。

在第58届欧洲糖尿病研究协会 （EASD） 年会上，2022版《ADA/EASD：2型糖尿病高血糖管理共识》 （以下简称“2022 ADA/EASD共识”） 重磅发布，并刊登于《Diabetes Care》。与既往ADA/EASD共识相比，新版共识进行了一系列更新。基于此，“医学界”特别邀请到解放军中部战区总医院向光大教授和武汉市中心医院王中京教授基于本次共识更新，为我们分享糖尿病相关诊疗经验，以飨读者。

与时俱进，以患者为中心诊疗理念进一步强化

新版ADA/EASD共识再次强调了“以患者为中心”的2型糖尿病 （T2DM） 全程管理策略，倡导多种因素共同管理，从而减轻糖尿病并发症，最终实现T2DM管理目标——保证生活质量并避免并发症[1]。

本次共识首次提出了“个人优先选择权”这一观念。 针对此，向光大教授表示： “对于患者而言，这一概念非常重要且必要。 因为每位患者自身情况、个人想法不同，导致其倾向的治疗方案也有所不同，如因工作繁忙等原因，患者不愿接受需频繁注射的治疗方案，在尊重患者个人意愿的情况下，我们最终为患者选择了一周注射一次的治疗方案，患者的依从性得到了提高。 我们将这样制定治疗策略的理论变成逻辑，再将逻辑落实到临床实践，有助于T2DM的管理。 ”

此外，制定管理策略需要考量患者多风险因素。面对新版共识的理念革新，临床医生需要在评估患者关键特征的基础上进行治疗方案的选择，比如考量患者的年龄、糖化血红蛋白 （HbA1c） 、体重、合并症，是否有低血糖甚至严重低血糖、主观驱动性情况、抑郁情况、认知状态，同时也要考虑到患者自身经济情况，从而进行有效的疾病管理[1]。

除管理策略的革新外，新版ADA/EASD共识也对“T2DM管理药物推荐路径图”进行了更新，建议基于患者个体特征和合并症个性化制定治疗策略，按照治疗目标将群体分为两类： T2DM合并心肾高风险、以“降低心肾不良事件风险”为目标的T2DM人群和以“降低/维持血糖和体重”为目标的T2DM人群。王京中教授特别强调，新版ADA/EASD共识提出要综合考量降糖、减重、心肾危险因素、心肾保护药物四大方面制定治疗策略。

一石多鸟，新型降糖药物获益多重

近20年来，人们对T2DM发病机制的认识愈发深入，从传统的“三联征”扩展到了现在的“八重奏”，再到最近提出的“十一重学说”。基于此，糖尿病治疗也不应局限于单一靶点，多靶点的治疗策略是优选之法。

向光大教授指出，目前很降糖药物都只能对单一靶点起效，胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 可以作用于多靶点，能够涵盖糖尿病机制“八重奏”里面的“六重”，所以其对糖尿病的综合管控具有非常实际的临床意义。GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等[2]。

GLP-1RA这一新型降糖药物自诞生以来，在指南中的地位逐步攀升。王中京教授表示：“目前我国上市的GLP-1RA大概有八种，包括日制剂以及周制剂。GLP-1RA从指南推荐的三线用药到二线用药，再到现如今，在考虑心血管疾病高危因素以及其余合并症的基础上，GLP-1RA已经成为优选药物。其主要的优势体现在降糖、心肾获益、改善代谢综合征三方面，这些获益也获得了众多循证证据的支持。”

智能降糖，兼顾有效安全的治疗选择

在降糖方面，GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲。

SUSTAIN系列研究[3-10]显示，无论单药应用还是联合其他口服降糖药或胰岛素，GLP-1RA周制剂司美格鲁肽均可显著降低 HbA1c （p＜0.05） ，最高降幅达1.8%，其可使86.1%的T2DM患者HbA1c达标 （＜7%） 的同时，不增加低血糖风险。同时，针对SUSTAIN研究的分析[11]表明，无论治疗背景如何、糖尿病病程长短，司美格鲁肽均显著降低HbA1c，且随着基线HbA1c增加，司美格鲁肽降糖幅度增加，可实现“智能降糖”，在基线HbA1c大于9%的患者中，司美格鲁肽可以显著降低HbA1c达2.7%，助力T2DM患者血糖达标。

此外，T2DM降糖治疗中，还需要关注低血糖风险。低血糖会增加心血管事件死亡风险，且引起认知功能减退、视网膜病变恶化等诸多不良事件[12]。一项系统性综述和网络荟萃分析，纳入64项试验37,780例T2DM患者，评估了7种治疗策略的降糖疗效和安全性，结果显示新型降糖药物中，GLP-1RA低血糖风险更低[13]。

综合管理，GLP-1RA脱颖而出

在心肾获益方面。多项心血管结局试验 （CVOT） 研究显示GLP-1RA可以显著降低主要不良心血管事件 （MACE） 风险。SUSTAIN 6研究[14]显示，司美格鲁肽显著降低T2DM患者MACE风险达26%。LEADER研究[15]显示，利拉鲁肽显著降低MACE风险达13%。GLP-1RA能够改善患者肾功能预后，可通过多条路径延缓糖尿病肾病进程。LEADER研究次要终点分析[16]显示，利拉鲁肽组新发肾病或肾病加重 （持续大量白蛋白尿、血清肌酐加倍、终末期肾病或终末期肾病死亡的复合终点） 的风险降低22% （P=0.003） 。

在代谢获益方面，王中京教授提到：“从代谢方面的因素来看，临床诊疗时我们主要考虑对动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 高危因素的影响”。在未确诊 ASCVD 但伴多种心血管危险因素的人群中，GLP-1RA可以有效改善相关危险因素。以司美格鲁肽为例，已有研究证实，其可以显著减重达6.5kg，显著缩小腰围达6.0cm，降低血压达7.3mmHg，并能显著改善血脂谱[7-8,16]。

知行合一，深谙指南共识结合患者个体情况制定策略

关于临床合理应用GLP-1RA类药物的方法，王中京教授强调到，在人体的血糖管理中，存在调定点，在不同的血糖浓度时，为了保证整个血糖内环境的稳态，人体会启动不同的激素。在血糖＞5.5mmol/L时，胰岛β细胞开始分泌胰岛素；若是血糖过低，为了避免低血糖发生，胰岛α细胞开始分泌胰高血糖素，以此使血糖在内环境中达到稳态。GLP-1RA是肠促胰素的一种，可对胰岛β细胞和α细胞双向调节。其在降糖领域中最大的优势在于，能够智能化调节糖，使升糖和降糖达到平衡，从而减少低血糖的发生。

糖尿病是一个进展性疾病，随着病情进展，患者可能会出现心肾并发症如心力衰竭 （HF） 、慢性肾脏疾病 （CKD） 、确诊心血管疾病 （CVD） 或有多种CVD危险因素，那么对于这类患者的保护也是降糖领域中非常重要的环节。2022 ADA/EASD共识指出[1]，在制定策略时，优先考虑患者的合并症，对有HF、CKD、确诊CVD或有多种CVD危险因素的患者，使用具有心血管获益的GLP-1RA或钠-葡萄糖协同共转运蛋白-2抑制剂 （SGLT-2i） ，独立于二甲双胍的使用[1]。新版ADA/EASD共识增加对心血管高危人群 （年龄≥55岁，合并2种及以上其他危险因素，包括肥胖、高血压、吸烟、血脂异常以及蛋白尿） 的高血糖管理，建议与 ASCVD 一样，使用具有心血管获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i。

此外，两位教授均提到，部分合并有高血压、心脏病的患者可能每日用药高达10多种，包括降压药、调脂药、降糖药，这对患者而言难以坚持且痛苦，通过GLP-1RA的应用，可以替换部分药物，降低用药数量，减少药物之间的相互作用，同时也有助于提高患者的依从性。从整个治疗的达标率而言，有较好的促进作用。当然这一切均要在考虑患者的个体情况下进行决策。

最后，向光大教授指出，作为临床医生，根据新指南、新循证，会让我们的临床思路更加清晰。GLP-1RA在糖尿病诊疗中越来越受到广大医务工作者甚至患者的认可，不止于其良好的降糖疗效，也是因为其可多靶点发挥作用，可从心肾保护、调节代谢等多方面发挥优势。期待未来该类药物的应用愈发广泛，令更多患者获益。

专家简介

向光大教授

解放军中部战区总医院内分泌科主任，教授，主任医师，医学博士, 博士生导师。2010-2011年在美国德克萨斯大学作博士后访问学者。入选湖北省医学领军人才，全军科技拔尖人才，获中国医师奖，享受国务院政府特殊津贴。担任中华医学会糖尿病分会常委，中华医学会胰岛素抵抗学组组长，湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会主任委员，湖北省医学会内分泌专业名誉主任委员，解放军内分泌专业副主任委员。同时担任《Diabetes Metabolism Research and Review》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。先后发表学术论文300多篇，其中以第一作者及通讯作者在国际著名学术期刊如《Science Advances》、《Nature Metabolism》《Diabetes》、《Diabetes Care》、《Diabetologia》等刊物上发表SCI学术论文50多篇。获得国家自然科学基金面上项目4项，国家重点研发计划子项目1项。以第一完成人获得湖北省科技进步一等奖2项和二等奖1项，军队医疗成果二等奖3项。主编《临床甲状腺病学》（人民卫生出版社）。

专家简介

王中京教授

• 武汉市中心医院内分泌科主任

• 主任医师 三级教授 硕士生导师

• 中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会委员

• 中华中医药学会糖尿病基层防控委员会委员

• 湖北省医学会糖尿病分会常委

• 湖北省医师协会内分泌分会常委

• 湖北省老年学会骨质疏松分会常委及内分泌分会副主委

• 湖北省健康管理学会慢病管理分会副主委

• 武汉市老年学会骨质疏松分会副主委

• 武汉市健康管理学会理事、《临床内科杂志》编委

• 主持国家科研项目1项，省部级及市级课题4项，参与国家自然科学基金2项

• 第一作者发表核心期刊论文 60余篇， 中华系列期刊4篇，SCI论文16篇

• 主持获湖北省科技进步二等奖1项

• 参与获湖北省科技进步一、二、三等奖及武汉市科技进步奖5项

参考文献：

1.Davies MJ, et al. Diabetologia. 2022 Sep 24;1-42.

2.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):95.

3.Sorli C,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2017;5:251–60.

4.Ahrén B,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2017;5:341–54.

5.Ahmann AJ,et al.Diabetes Care.2018;41:258–66.

6.Aroda VR,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2017;5:355–66.

7.Rodbard HW,et al.J Clin Endocrinol Metab.2018;103:2291–301.

8.Pratley RE,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2018;6:275–86.

9.Lingvay I,et al.Lancet Diabetes Endo,crinol.2019;7(11):834-844.

10.Zinman B,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:356-67.

11.Linong Ji,et al.Diabetes Obes Metab.2020;22:303-314.

12.Frier BM. Hypoglycaemia in diabetes mellitus: epidemiology and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2014 Dec;10(12):711-22.

13.Jia S, et al. Acta Diabetol . 2021 Jan;58(1):5-18.

14.Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

15.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22.

16.Diabetes & Metabolism 45 (2019) 409-418.

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”