肝胆共，攀高峰｜周军教授：BTC相关进展与探索，免疫联合治疗方兴未艾

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度伐利尤单抗联合治疗，将提升晚期BTC患者生存获益。

胆道恶性肿瘤（BTC）包括胆囊癌、肝内胆管癌以及肝外胆管癌，是一类高度异质性肿瘤。BTC恶性程度高，而且早期多无特征性临床表现，70%-80%的患者确诊时已为晚期，如不接受治疗，5年生存率低于10%，预后极差[1]。近年来，随着靶向、免疫治疗及联合方案相关临床试验顺利开展，尤其是以免疫联合方案为代表的TOPAZ-1研究为BTC一线治疗带来新的突破，极大程度改善了BTC患者生存获益。

近日，由中国民族卫生协会发起，中国抗癌协会（CACA）和亚太肝病研究学会（APASL）共同主办、阿斯利康支持的“肝胆共，攀高峰”——第一届肝胆高峰论坛已圆满成功举办。值此契机，“医学界”诚邀北京大学肿瘤医院周军教授就BTC相关治疗进展与探索，发表个人学术观点。

BTC患者总生存期待提高，TOPAZ-1研究显曙光

周军教授首先表示，BTC在绝大部分的欧美西方国家中，被定义为罕见癌种，但在东南亚国家（包括中国在内）其发病率相对较高，占消化道肿瘤的3%[2]。BTC早期缺乏特异性症状，侵袭性极高，绝大多数患者就诊时已为晚期，失去手术根治机会，严重影响我国人民生命健康。

晚期BTC以吉西他滨联合顺铂（GC）方案作为一线标准化疗方案，而以GC化疗方案为代表的ABC-02研究[3]是一项随机Ⅲ期临床研究，该研究结果显示在晚期BTC患者中，接受吉GC方案的BTC患者的中位总生存期（mOS）为11.7个月（11.7个月 vs 8.1个月；HR=0.64；95%CI，0.52–0.80；p<0.001）。周军教授指出，BTC患者的治疗需求远未被满足，不足1年的生存期已无法再满足患者对长生存的追求，亟待新的治疗方案。

近年来，靶向治疗、免疫治疗的发展为晚期BTC患者带来了生存获益新突破。TOPAZ-1研究的成功标志着晚期BTC一线系统治疗进入免疫联合时代，度伐利尤单抗联合化疗也成为目前BTC晚期一线的标准治疗方案。

TOPAZ-1研究开启BTC一线治疗新篇章，ASCO、ESMO夯实一线标准

TOPAZ-1研究[4-6]开辟了BTC免疫治疗新时代，打破了近十年来晚期BTC患者OS不足一年的临床困境。这项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期TOPAZ-1研究[4]，旨在探索度伐利尤单抗联合GC化疗方案相较于安慰剂联合GC化疗的疗效和安全性，研究主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

TOPAZ-1研究[4]结果已在2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上面公布，并在新英格兰医学期刊（NEJM）上发表；同年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上更新了TOPAZ-1研究[5]的mOS数据。

结果显示[4,5]：

• 度伐利尤单抗联合GC化疗组mOS为12.9个月，相比GC化疗组延长1.6个月，死亡风险进一步降低至24%（12.9个月 vs 11.3个月，HR=0.76；95%CI，0.64-0.91）；并且度伐利尤单抗联合GC化疗组两年OS率较GC化疗组提升近一倍（23.6% vs 11.5%）；

• 度伐利尤单抗联合GC化疗组中位PFS达到7.2个月，相比GC化疗组显著延长1.5个月（7.2个月 vs 5.7个月，HR=0.75；95%CI，0.63–0.89；p=0.001）；

• 度伐利尤单抗联合GC化疗组ORR较GC化疗组更优（26.7% vs 18.7%）；

• 在安全性方面，相比GC化疗组，度伐利尤单抗联合GC化疗组没有增加因不良事件（AEs）导致的停药率；度伐利尤单抗联合GC化疗组出现3/4级治疗相关的不良反应（TRAE）发生率为60.9.7%，GC化疗组为63.5%。

在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，公布了TOPAZ-1研究[6]的亚组数据：

• 在亚洲人群中，度伐利尤单抗联合GC化疗组的mOS达到13.6个月，相比GC化疗组显著延长2个月，风险降低近30%（13.6个月 vs 11.6个月，HR=0.72；95%CI，0.56-0.93）；

• 从PFS数据观察，在接受度伐利尤单抗联合GC化疗治疗后，亚洲人群的疾病进展或死亡风险相比全球人群下降更多（33% vs 25%）。

周军教授表示，TOPAZ-1研究具有里程碑意义，它标志着晚期BTC进入免疫联合治疗时代。度伐利尤单抗联合GC方案在不同地域间、不同人种间均能降低疾病进展或死亡风险，且在亚洲人群中获益更加明显。度伐利尤单抗联合化疗方案已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于局部晚期或转移性BTC一线治疗，也已获得《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗（2022）》[7]一线治疗Ⅰ级推荐（ⅠA类证据），为晚期BTC患者带来治疗选择性及生存获益。

精准个体化治疗，改善BTC患者生存获益

近年来，随着系统治疗药物的开发和应用，免疫治疗、靶向治疗以及联合治疗模式正在逐渐改变晚期BTC的治疗格局，为进一步提高疗效带来了新的希望。

周军教授指出，TOPAZ-1研究是BTC免疫联合治疗领域首个OS、PFS、ORR均获益的Ⅲ期研究，被国内外指南一致推荐为晚期BTC一线治疗方案；Ⅲ期KEYNOTE-966研究[8]结果表明，帕博利珠单抗联合GC方案在改善晚期BTC患者生存获益方面取得了OS阳性结果，再次补充了免疫联合化疗治疗可为晚期BTC患者带来生存获益。这两项研究表现出的优异结果标志着晚期BTC的治疗正式进入免疫联合化疗治疗的新阶段。

在BTC领域，靶向药物的研发也正在如火如荼地进行着。例如对于存在FGFR2融合或重排的胆管癌患者可以选择佩米替尼；艾伏尼布（Ivosidenib）可为IDH1突变的胆管癌患者带来生存获益；DS-8201可为HER2阳性的BTC患者带来生存获益。

对于目前BTC的治疗策略，周军教授认为，既往晚期BTC患者系统用药的策略是化疗失败后再给予精准靶向治疗；而现在的治疗策略应该是在晚期BTC一线以免疫治疗为标准的背景下，考虑联合或者序贯的组合方式，给患者提供精准个体化治疗，延长患者生存期。

总结

TOPAZ-1研究一举将晚期BTC带入免疫治疗时代。周军教授表示，TOPAZ-1研究是去年的重磅研究之一，在十多年来沉寂的BTC中获得了突破；HIMALAYA研究打破了CTLA-4持续应用副作用奇高的难题，一次引爆，全面激活免疫的“雷管”方案，让临床医生看到了更多的组合。期待阿斯利康在肿瘤领域打造更多更好的产品，造福更多患者。

专家简介

周军 教授

• 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 副主任医师

• CSCO胆道肿瘤专家委员会常委

• CSCO胰腺癌专家委员会常委

• CSCO肝癌专家委员会委员

• 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员

• 中国老年医学学会肿瘤分会总干事

• 中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

• 北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员

参考文献：

[1].翁海敏, 应杰儿. 胆道恶性肿瘤精准靶向治疗的研究进展 [J] . 中华肝胆外科杂志, 2022, 28(12) : 955-960.

[2].Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 May;13(5):261-80.

[3].Turkes F, Carmichael J, Cunningham D, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019 Dec 18;2019:7698786.

[4].Oh DY, He AR,Qin SK, et al.Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer.NEJM Evid 2022;1(8).

[5].Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.

[6].Vogel A, Chen LT, He AH, et al.Regional subgroup analysis of the phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab(D)plus gemcitabine and cisplatin(GC)in advanced biliary tract cancer(BTC).2022 ASCO. Abstract 4075.

[7].《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗（2022）》

[8].Kelley RK, Ueno M, Yoo PC, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet. 2023,Apr 16.

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