陆舜教授：高效、安全、可及！贝福替尼获批上市，EGFR突变晚期肺癌治疗再添“利器”

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贝福替尼兼具疗效、安全性和可及性多重优势，其获批上市将造福更多中国肺癌患者。

2023年5月31日，甲磺酸贝福替尼胶嚢正式获批上市。适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗[1]。

贝福替尼此次获批主要是基于其在关键Ⅱ期IBIO-102研究中的优异表现。值此契机，“医学界”特别邀请贝福替尼关键研究的主要研究者（PI）、上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授，从疗效、安全性等多维度解读贝福替尼研究数据，就贝福替尼上市的临床意义、应用前景等话题，分享真知灼见。

贝福替尼上市，为中国NSCLC患者提供了新的治疗选择

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中该比例可达50.2%[2]。EGFR-TKI的问世，极大地改善了EGFR突变NSCLC患者的生存预后。

“一/二代EGFR-TKI被广泛地用于EGFR敏感突变晚期NSCLC，从上市至今已接近20年；特别是中国自己本土一代EGFR-TKI埃克替尼的上市，解决了中国患者的药物可及性问题。”陆舜教授介绍。然而，一/二代EGFR-TKI中位治疗10~14个月后会产生获得性耐药，导致疾病进展[3]。研究发现，在一代/二代EGFR-TKI获得性耐药中，EGFR T790M突变是最常见的耐药机制，发生率超过了50%[3]。目前，尽管已有多款三代EGFR-TKI被开发用于抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，但一代或二代EGFR-TKI耐药后的治疗仍然存在着巨大的未被满足的临床需求。

陆舜教授指出，贝福替尼作为一款新型的国产三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M 耐药突变激酶，此次获批上市为中国NSCLC患者带来了新的治疗选择。此前，我国已有3个三代EGFR-TKI上市，一个是进口药物奥希替尼，另两个是国产药物伏美替尼和阿美替尼，贝福替尼的上市打破了其“三足鼎立”的局面。这对于中国肺癌患者而言具有重要意义。

尽管EGFR-TKI的研发非常迅速，目前临床上已有三款三代EGFR-TKI可供选择，并且也已经开展了第四代EGFR-TKI的研发，但贝福替尼的上市仍然为三代TKI增添了重要的一员，为患者带来新的治疗选择。

整体疗效优越，PFS长达16.6个月

贝福替尼此次获批主要基于IBIO-102研究。该研究探索了贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性，其结果已于2022年在肿瘤学顶级期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）发表[3]。

关于IBIO-102研究结果，陆舜教授作了详细解读：在贝福替尼75~100 mg QD剂量队列，由独立评审委员会（IRC）评估的中位 PFS长达16.6个月，客观缓解率（ORR）高达67.6%，疾病控制率达94.8%，中位缓解持续时间（DoR）为18个月。基线有脑转移患者和基线无脑转移患者的ORR分别为68.6%和 67%。在基线存在颅内转移的患者中，IRC评估的颅内ORR为55.9%[3]。

另外，IRC评估的客观缓解率（ORR）高达67.6%，疾病控制率达94.8%，中位缓解持续时间（DoR）为18个月；基线有脑转移患者和基线无脑转移患者的ORR分别为68.6%和 67%。在基线存在颅内转移的患者中，IRC评估的颅内ORR为55.9%[3]。

总体而言，整体客观疗效非常优越，且能有效控制颅内病灶。

安全性良好，腹泻等不良反应发生率低

贝福替尼的Ⅱ期研究（IBIO-102）和Ⅲ期研究（IBIO-103）均证明，贝福替尼治疗的安全性良好。

陆舜教授指出，贝福替尼在分子结构设计上进行了优化，通过吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，增加了与EGFR的亲和力以及通过血脑屏障的能力，而且N-三氟乙基在体内比甲基更稳定，可以阻止代谢产生AZ5104，降低腹泻等胃肠道不良反应的发生。贝福替尼的治疗毒性谱与其他三代EGFR-TKI存在不同之处，这意味着贝福替尼能够满足不同情况下肺癌患者的治疗需求，为临床上某些特殊患者提供新的治疗手段。

我国自主研发、药物可及性好

贝福替尼是我国自主研发的EGFR-TKI，这意味着其有更好的药物可及性和便利性。“我非常期待贝达药业能够制定出更适合中国患者的治疗价格，特别希望贝福替尼能够尽快地进入国家医保，成为患者和医生的优选。”陆舜教授对贝福替尼充满了期望。

对于贝福替尼能在三代EGFR-TKI激励竞争的境况下脱颖而出并正式获批上市，陆舜教授认为：“这充分体现了我国肺癌领域临床专家的精诚合作，以及国家药物监管机构对其临床疗效的认可和肯定。”他还表示，作为EGFR突变晚期NSCLC领域新的一员，贝福替尼的获批也将从疗效、安全性和可及性方面弥补当前三代EGFR-TKI格局上的不足；它可作为中国患者的一个替代用药方案，为患者带来更好的生存预后，为临床医生增添新的治疗武器！

贝福替尼进入临床，有望为现有临床治疗拾遗补缺、为患者带来新希望

三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴T790M突变患者的标准治疗；同时，由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。

“现在，EGFR-TKI 是‘三代同堂’，排兵布阵也备受关注。在一、二线选择TKI时，我们要考虑药物的整体有效性、安全性、脑转移控制能力、药物的可及性以及可支付性。贝福替尼作为能够有效抑制T790M阳性突变的三代TKI，在上述几点都有比较出色的表现。面对巨大的临床需求，贝福替尼无疑具有广泛、广阔的临床应用前景。”陆舜教授指出。

从二线到一线再到术后辅助，深挖治疗潜力、满足不同临床需求

如前所述，在IBIO-102研究中贝福替尼二线治疗展现出了优越的疗效。陆舜教授强调，从PFS数值上看，IRC评估的中位PFS达16.6 个月，研究者评估的中位PFS达12.5个月[3]，这意味着贝福替尼有能力为EGFR T790M阳性患者带来更好的治疗。

不仅是二线治疗，贝福替尼一线治疗研究（Ⅲ期IBIO-103研究）的数据也非常惊艳。该研究比较了贝福替尼与埃克替尼作为EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性，其结果已于2023年5月在全球顶尖学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）发表[4]。

针对IBIO-103研究结果，陆舜教授作了详细阐述：在贝福替尼组，IRC评估的中位PFS为22.1个月，从数值上看这是三代EGFR-TKI一线治疗史上迄今最长的PFS；同时，贝福替尼组与埃克替尼组相比，疾病进展和死亡风险降低了51%。在颅内疾病控制方面，贝福替尼显示了卓越的颅内抗肿瘤活性，有脑转移患者的颅内缓解率高达92.3%，中位颅内PFS高达24.9个月。亚组分析还显示，不同EGFR突变类型患者均可从一线贝福替尼治疗中获益，EGFR 19del患者的中位PFS尚未达到，EGFR 21L858R突变患者的中位PFS也高达17.9个月[4]。另外，令人关注的是，在该研究中贝福替尼组设计了21天的剂量导入期，也就是最初患者使用75mg QD剂量，在导入期内没有严重毒性反应情况下将剂量递增达100mg QD；研究提示，大约3/4的患者能够提升剂量至100mg，且这部分患者的PFS和缓解率有了进一步提高。

“贝福替尼的一线适应症目前处于国家药监局的审评过程当中。相信，不久将能获批用于中国患者。”陆舜教授谈道。为了积累更多的循证证据，目前“贝福替尼用于EGFR敏感突变阳性ⅠB-Ⅲ期NSCLC术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究”正在我国如火如荼地开展，结果非常值得期待。

聚焦中国患者，更符合中国临床实践

贝福替尼的一线、二线治疗研究均是在中国患者当中开展的，其获得的数据更符合中国的临床实践。无疑，一线、二线研究数据的公布对中国患者的治疗具有重要的意义。

陆舜教授总结道：“总体来说，无论整体疗效、颅内疗效、安全性、可及性，贝福替尼都表现出色；相信其上市后不仅能满足临床需求，还有望进一步降低药物成本，改变原有的治疗策略，为现有的临床治疗起到拾遗补缺的作用，也为EGFR突变NSCLC的中国患者带来新希望。“

“相信，通过合理序贯EGFR-TKI、优化全程管理，不仅能助力学科不断向前发展，也必将助力精准医疗，使肺癌患者迈入‘慢病’时代，让患者实现活得更长、活得更好！”陆舜教授对EGFR-TKI的未来满怀期许。

持续创新！贝达药业广泛布局肺癌管线，造福更多肺癌患者

长期以来，贝达药业一直致力于抗肿瘤创新药物研发。在肺癌管线上，贝达药业在EGFR、ALK等通路上均进行了产品布局，并且已经有多款药物获批上市。除了贝福替尼外，还包括埃克替尼、恩沙替尼等。

其中，埃克替尼是一代EGFR-TKI，也是我国首个拥有自主知识产权的EGFR-TKI。2011年，随着埃克替尼在国内获批上市，打破了进口药在EGFR突变NSCLC领域的垄断，使更多患者能够用得上创新“好药”，开创了中国抗肿瘤药物新纪元。

恩沙替尼是目前唯一具有中国自主产权的ALK-TKI。作为新型强效、高选择性的新一代ALK-TKI，恩沙替尼具有强大的疗效和安全性优势。恩沙替尼的诞生填补了我国ALK领域原研靶向药的空白，为更多ALK阳性NSCLC患者带来新的治疗选择；同时也为临床治疗带来了更多的循证医学证据，使更多中国数据登上国际舞台，发出中国声音。

除此之外，第四代EGFR-TKI及针对TKI耐药患者治疗的EGFR-cMET双抗和Protac项目在积极开发中。未来期待随着更多研究的开展以及新药的获批上市，为我国肺癌患者带来更全面的解决方案，助力肺癌慢病化的愿景早日实现。

专家简介

陆 舜 教授

主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴

上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

上海交通大学学术委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长

DIA中国区顾问委员会主席

上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员

上海市医师协会肿瘤专科分会会长，专科规培组长

美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表

国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委

上海市抗癌协会常务理事

中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，国家基金委肺癌专项和面上项目

参考文献：

[1]https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20230531142045100.html

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会, 抗肿瘤药物安全管理专家委员会.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J]. 中国肺癌杂志. 2022;25(9):627-641.

[3]Lu S, Zhang Y, Zhang G, et al. Efficacy and Safety of Befotertinib (D-0316) in Patients With EGFR T790M-Mutated NSCLC That Had Progressed After Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Open-Label Study[J]. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1192-1204.

[4]Lu S, Zhou J, Jian H, et al. Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med. 2023 May 24:S2213-2600(23)00183-2.

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