良恶难辨——血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤伴反应性淋巴细胞增多1例

作者 | 韩晶晶 韩海燕

单位 | 郑州大学第二附属医院检验科

前 言

在病毒感染或肿瘤性疾病（如白血病、淋巴瘤等）各种免疫因素刺激下，淋巴细胞形态有很大可变性，外周血循环中出现数量不等、形态异常的淋巴细胞。对于临床而言，区分反应性淋巴细胞与肿瘤性淋巴细胞对疾病诊断、临床决策与治疗至关重要。

案例经过

患者男，67岁，门诊以“血小板减少”为主诉入院。入院情况：20天前无明显诱因发现双下肢瘀斑，鼻衄10天，无口腔出血、呕血、黑便、血尿、发热、咳嗽、咳痰、咽痛、头痛、头晕、胸痛、胸闷等症状。

于当地县医院就诊，CT示：1慢支肺气肿、肺大疱合并感染，给予口服药物对症支持治疗（具体不详），为求进一步治疗于我院就诊。入院查体：双下肢见散在瘀斑，余皮肤粘膜未见出血点、紫癜、黄染、皮疹；左侧颈部及右侧腹股沟触及淋巴结增大，余浅表淋巴结未触及增大。初步诊断：1血小板减少待查；2慢性支气管炎伴肺气肿大；3肺大疱；4肺部感染。

入院血常规：WBC 8.45×109/L，RBC 3.62×1012/L，HGB 115g/L，PLT 12×109/L。DIFF通道散点图出现一群高荧光细胞（下图红色箭头所指），仪器报警信息提示：存在异常/异型淋巴细胞。

外周血涂片镜检可见一类形态异常的淋巴细胞占22%，此类细胞大小不一、类圆形，核类圆，核染色质较粗糙，浆量丰富或中等，蓝或深蓝色。推测这类细胞是DIFF通道散点图中高荧光细胞团。

此类细胞是什么细胞，是异型淋巴吗？患者67岁、血小板减少，血片可见部分成熟红细胞呈缗钱状排列，此类细胞会是淋巴瘤或骨髓瘤的异常淋巴细胞吗？外周血细胞形态学分析怎么报告呢？

外周血细胞形态（瑞-吉氏染色）

自身免疫病筛查结果：抗核抗体阳性：核均质型（1:320）、核颗粒型（1:100）。

生化结果：总蛋白99.7 g/L↑ 球蛋白62 g/L↑ IgG 51.1 g/L↑ IgA 6.59 g/L↑ IgM 3.15 g/L↑ IgE 458.3 IU/mL↑ LDH 418 U/L↑ UREA 3.22 mmol/L↓其余指标未见明显异常。

血清蛋白电泳、免疫固定电泳结果：M蛋白未检出，未见异常单克隆球蛋白组分。

流式细胞学结果：提示存在约10.6%的多克隆浆细胞、约3.9%的疑似过渡期B淋巴细胞。

骨髓细胞形态学检查结果：骨髓片取材可，涂片可，有核细胞增生活跃，粒：红＝3.29。

1.粒系（占45.4%）增生活跃，原始粒0.2%，早幼粒0.2%，中性中幼粒9.4%，中性晚幼粒8.0%，中性杆状核14.0%，中性分叶核10.8%，各阶段嗜酸性粒细胞1.8%；中性中幼粒比值偏高，杆状核比值减低，余各期比值及形态未见明显异常。

2.红系（占13.8%）增生减低，中幼红比值减低，余各期比值及形态未见明显异常，成熟红细胞大小基本一致，部分成缗钱状排列，色素充盈可。

3.淋巴细胞比值正常，不典型淋巴（性质不确定）占11.2%，该类细胞大小不一、类圆形，核类圆，染色质较粗糙，浆量丰富或中等，蓝或深蓝色。

4.浆细胞占9%，类圆形，核偏位，圆或类圆，浆量丰富，可见核周淡染区，有泡沫感。偶见幼稚浆细胞。

5.全片约见125个巨核细胞，分类25个，其中2个幼稚巨、19个颗粒巨、2个产板巨、2个裸核巨，血小板成簇、散在少见。

提示或建议：1.巨核成熟障碍；2.可见浆细胞9%，不典型淋巴（性质不确定）11.2%，请结合免疫学分型及临床。

骨髓细胞形态（瑞-吉氏染色）

淋巴结穿刺活检：符合血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，建议T、B细胞重排进一步明确。

PET-CT检查结果：右侧枕部皮下、双侧颈部间隙、双侧腋窝、双前臂肌间隙、纵隔、双肺门、双膈脊角间隙、肝胃间隙、脾门旁、腹膜后、肠系膜、双侧髂血管旁、盆骨、双侧腹股沟区多发大小不等淋巴结，FDG代谢不同程度增高，结合病史，考虑符合淋巴瘤表现。

较大及代谢较高的淋巴结位于右侧颌下、脾门旁及左侧腹股沟。脾脏增大，FDG增高，考虑脾脏淋巴瘤浸润。中央骨髓FDG代谢弥漫增高，分布均匀，淋巴瘤浸润待排，Ann Arbor分期：IIIS期。

结合上述检查结果，患者临床诊断为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）IIIS期，给予“CHOP”化疗方案。治疗后复查血常规，高荧光细胞团消失，血涂片中也未见形态异常的淋巴细胞，血小板数值逐步增长。

案例分析

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）少见的一个类型，仅占非霍奇金淋巴瘤的1%-2%。AITL多发生在60-65岁的老年人，男女发病率无差异。临床表现无特异性，以发热、盗汗、全身淋巴结增大等为主要表现，常伴有免疫功能紊乱，血沉增高，自身免疫检查阳性，高丙种球蛋白血症，还可以累及肝脏、脾脏、皮肤、肺和骨髓等全身多器官［1］。

通过免疫固定电泳结合流式免疫学分型，初诊血常规中高荧光细胞团确定是反应性淋巴细胞（主要为过渡期B淋巴细胞及成熟多克隆浆细胞）。AITL是T细胞淋巴瘤，为何会出现反应性B淋巴细胞及浆细胞的增多？

推测原因为：AITL起源于滤泡生发中心CD10(+)、CD4(+)辅助性T淋巴细胞 ，强表达CXCL13基因，该基因明显上调可刺激高内皮静脉捕获B淋巴细胞，动员B淋巴细胞进入淋巴结生发中心，促进B淋巴细胞扩增、成熟、分化为功能性B淋巴细胞。被激活的B淋巴细胞在最初形成体积较大的浆母细胞，而后由浆母细胞进一步增殖分化成浆细胞［1］。因为多克隆浆细胞合成分泌免疫球蛋白，所以本例患者合并有多克隆高丙种球蛋白血症。

在本病例的诊断中，临床表现及淋巴结病理活检固然是揭开疾病面纱的一把钥匙，而外周血中反应性淋巴细胞或反应性浆细胞的存在则作为探究疾病本质的线索不可忽视。反应性淋巴细胞的形态变化主要包括细胞体积增大，细胞边缘不规则、深染可出现“裙边”现象；胞浆量更丰富、着色从浅蓝色到深蓝色不等；胞核亦可呈不规则形，染色质松散不够致密［2］。

关于形态异常的淋巴细胞，术语非常多，怎么规范的报告？中华医学会检验医学分会血液学与体液学学组在2020年发表的血细胞分析报告化指南中参考ICSH指南使用反应性淋巴细胞描述因良性病因而产生形态学变化的淋巴细胞，使用异常淋巴细胞并附以相应的形态学特征来描述因可疑恶性或克隆性病因而产生肿瘤性变化的淋巴细胞。

对于无特征形态和（或）不确定性质的淋巴细胞增多，或不确定其良恶性，应在描述性报告中强调成熟淋巴细胞增加并描述观察到的形态，根据具体情况，建议随访或进一步鉴别诊断的措施如免疫表型分析。

此指南也同时推荐欧洲白血病网（ELN）2010年的共识：基于形态学可将不典型淋巴细胞（atypical lymphocyte）划分为：①不典型淋巴细胞‑疑为反应性；②不典型淋巴细胞‑疑为肿瘤性；③不典型淋巴细胞-性质不确定。这种分类方式涵盖了形态学者的综合判断，对疾病可能的性质具有指导作用［3］。

总结与心得

检验人员因缺乏精确的临床诊断信息，淋巴细胞良恶性质时，形态常有重叠，单纯依据细胞形态学检查鉴别淋巴细胞良恶性质时易判断错误。不确定性质的淋巴细胞应该综合流式细胞术和免疫固定电泳等检查进行精确诊断。临床工作中应该提高警惕，减少误诊和漏诊。

参考文献

[1]张雯洁,孙延庆,赵英玲,程莹.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤伴浆细胞增多1例[J].中国肿瘤临床,2014,41(14):946.

[2]叶向军,卢兴国.2015年ICSH外周血细胞形态特征的命名和分级标准化建议的介绍[J].临床检验杂志,2016,34(04):296-299.

[3]中华医学会检验医学分会血液学与体液学学组.血细胞分析报告规范化指南[J].中华检验医学杂志,2020,43(6):619-627.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼