大麻成瘾或有救

大麻（Cannabis）是当今世界上传播最为广泛的毒品之一，并且有一定比例吸食大麻的人（约占19.5%）会发展为大麻使用障碍（cannabis use disorder）【1】。在美国，仅2020年就有一千四百二十万人确诊为大麻使用障碍【2】，且这些人当中，有14%会采用药物进行戒断治疗【3】。大麻成瘾，也就是严重的大麻使用障碍【4】，其重要特征是身体衰弱，无法正常工作生活，尽管持续吸食大麻会造成严重后果，且更加难于戒断【5】。事实上，基本上没有治疗手段可以缓解大麻成瘾，或者是成功戒断【6，7】。

大麻的功能需要依赖于其主要神经活性成分（psychoactive ingredient），也就是9-四氢大麻（Δ9-tetrahydrocannabinol），这类成分可以通过活化一型大麻素受体（cannabinoid receptor，简称CB1）来行使功能【8】。大麻素受体是机体大脑中分布最为广泛的G蛋白偶联受体，可以被内源性大麻酚类（endocannabinoids）所活化，对机体的愉悦、行动、认知和疼痛过程具有重要调控作用。

近日，来自法国Aelis Farma, Bordeaux的Pier Vincenzo Piazza研究组在Nature medicine上发表题为Signaling-specific inhibition of the CB1 receptor for cannabis use disorder: phase 1 and phase 2a randomized trials的文章，探索了靶向大麻素受体的干预方法，并展示了临床1期和2a期实验结果。

作者之前的工作显示，高浓度四氢大麻可以诱导类固醇孕烯醇酮（steroid pregnenolone）的大量释放，而孕烯醇酮通过与大麻素受体的特殊位点结合，且不改变大麻素受体与其他配基的结合方式，来抑制一系列大麻素受体活化所介导的胞内响应。尤其值得注意的是，孕烯酮醇可以抑制大麻素受体所介导的MAPK（mitogen-activated protein kinase）磷酸化和线粒体呼吸作用，但是并不会影响cAMP（cyclic adenosine monophosphate）通路，这一药效在大麻素受体激动剂中并不算长久。因为其对胞内信号通路的独特影响，孕烯酮醇在抑制多种四氢大麻副作用的同时，并不会显著影响机体行为。

上述发现提出一类新的、较现有的大麻素受体抑制剂具有一定先进性的临床药物。通过抑制大麻素受体激动剂的结合作用，大麻素受体拮抗剂可以抑制其全部受体活性，因此会损伤内源性大麻酚类功能，导致严重副作用。大麻素受体拮抗剂在动物实验中表现不良，可以预计对人类的大麻使用障碍个体来说，疗效也很可能不尽如人意，因此并没有用来治疗大麻成瘾。

当然，孕烯酮醇并不具备成药特性，究其原因，是因为其半衰期很短，且无法口服，孕烯酮醇会迅速代谢为其它活性类固醇，从而导致多种副作用。由于上述原因，作者开发了一套新型药物类型，并命名为“大麻素受体的信号特异性抑制剂（signaling-specific inhibi- tors of the CB1）”，这类新型分子具有孕烯酮醇的效果，却不会代谢为其他类固醇，从而具有良好的成药特征。

作者研发了第一例大麻素受体的信号特异性抑制剂AEF0117，这类药物可以选择性抑制四氢大麻素所导致的一系列胞内活动，但不会影响个体行为。通过小鼠和非人灵长类实验证实，AEF0117在有效降低大麻素摄取和缓解大麻导致的行为异常的同时，还不会产生明显副作用。

在临床1期，作者招募健康志愿者并随机给药或安慰剂，结果显示，无论是采用采用单升剂量（0.2 mg, 0.6 mg, 2 mg，6 mg; n = 40）和多升剂量（0.6 mg, 2 mg，6 mg; n = 24），AEF0117均安全可靠。

在随机双盲临床2a期临床实验中，作者募大麻使用障碍个体并设置了两组给药组（0.06 mg, n = 14; 1 mg, n = 15），结果显示，与安慰剂相比，AEF0117显著降低大麻所引起的有害作用，降低程度分别为19% (0.06 mg) 和38% (1 mg) ，AEF0117（1mg）还降低了个体的大麻自我摄取程度。

上述结果说明，AEF0117可以作为一类安全有效治疗大麻使用障碍的药物来用于临床。政府认证临床实验许可：NCT03325595, NCT03443895和NCT03717272。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02381-w

制版人：十一

参考文献

1.Hasin, D. S. US epidemiology of cannabis use and associated problems. Neuropsychopharmacology 43, 195–212 (2018).

2.Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMSHA). Key substance use and mental health indicators in the United States: results from the 2020 national survey on drug use and health (HHS publication no. PEP21-07-01-003, SAMSHA). https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/ rpt35325/NSDUHFFRPDFWHTMLFiles2020/2020NSDUHFFR1PD FW102121.pdf) (2021).

3.Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMSHA). Treatment Episode Data Set (TEDS): 2005–2015 national admissions to substance abuse treatment services (HHS publication no. (SMA) 17-5037, SAMSHA). https://www.samhsa. gov/data/sites/default/files/2015_Treatment_Episode_Data_Set_ National/2015_Treatment_Episode_Data_Set_National.pdf (2017).

4.McLellan, A. T., Koob, G. F. & Volkow, N. D. Preaddiction—a missing concept for treating substance use disorders. JAMA Psychiatry 79, 749–751 (2022).

5.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. 5th edn (American Psychiatric Association, 2013).

6.Brezing, C. A. & Levin, F. R. The current state of pharmacological treatments for cannabis use disorder and withdrawal. Neuropsychopharmacology 43, 173–194 (2018).

7.Connor, J. P. et al. Cannabis use and cannabis use disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 16 (2021).

8.Manning, J. J., Green, H. M., Glass, M. & Finlay, D. B. Pharmacological selection of cannabinoid receptor effectors: signalling, allosteric modulation and bias. Neuropharmacology 193, 108611 (2021).