张洪波教授专访 | SMARCA4缺失型未分化肿瘤在NSCLC中并不罕见，这类患者该如何处理？

SMARCA4/BRG1缺失型未分化癌是近年新发现的一种病理分型，分化程度低，恶性程度高，常见化疗方案治疗效果不佳。医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院张洪波教授进行了主题为“SMARCA4/BRG1缺失型未分化癌一例”的专访，就患者病例分享经验心得，传递前沿进展，指导临床实践。

医脉通：在本例中，患者的病理分型为SMARCA4/BRG1缺失型未分化癌。请问这是一种怎样的病理类型？在非小细胞肺癌患者中的特征如何？

张洪波教授

SMARCA4基因位于染色体19q13，编码BRG1蛋白，BRG1蛋白是SWI/SNF染色体重塑复合体的催化异二聚体的一个亚单位，SWI/SNF复合体亚基在肿瘤发生发展中起到抑癌基因的作用，其异常与多种肿瘤的发生有关。SMARCA4/BRG1缺失可出现在多部位和多脏器的癌和肉瘤中，如鼻腔、胸腔、卵巢、子宫、胃肠等。

其中，胸部SMARCA4/BRG1缺失型未分化肿瘤恶性度较高，好发于成人，易发生转移，表现为未分化，部分瘤细胞可呈横纹肌样形态。WHO（2021）胸部肿瘤分类将其命名为“胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤”，与NUT癌一起归为“肺部其他上皮源性肿瘤”¹。胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤在NSCLC中发生率约为5~10%，主要是腺癌，这类肿瘤预后极差，中位生存时间大概4~7个月²。SMARCA4基因突变为该类肿瘤特征性分子遗传学改变，此外，还常伴TP53基因失活。SMARCA4突变更易与吸烟相关NSCLC的常见驱动因素（KRAS、STK11）同时发生，而与NSCLC中最普遍的靶向癌基因（EGFR、ALK和ROS1）互斥，文献报道合并突变越多患者预后越差。文献报道胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤对铂类及免疫治疗相对疗效较好。

医脉通：同步/序贯放化疗已成为局部晚期/不可切除（III期）NSCLC的主要治疗手段，临床工作中该如何选择治疗方案？目前免疫治疗已被指南纳入晚期NSCLC的推荐方案，恩沃利单抗在治疗方案中将扮演怎样的角色？

张洪波教授

目前对于局部晚期/不可切除（III期）NSCLC主要选择TP方案（紫杉醇+顺铂/卡铂）、EP方案(依托泊苷+顺铂)，非鳞癌可使用培美曲塞+顺铂/卡铂。PACIFIC研究显示：在同步放化疗后未进展的局晚期NSCLC患者中，经免疫巩固治疗，可显著提升中位无进展生存期（PFS）16.9个月vs 5.6个月（HR 0.55），42.9%患者的总生存期（OS）超过5年，中位OS是47.5个月 vs 29.1个月³。在由吴一龙教授牵头在中国开展的GEMSTONE-301研究中，同时纳入了同步/序贯放化疗模式的患者。研究结果显示：无论同步/序贯放化疗模式，后续经免疫巩固治疗的患者中位PFS较接受安慰剂的对照组有显著提高（9.0个月 vs 5.8个月，HR 0.64）。其中，序贯放化疗人群中，实验组较对照组中位PFS分别为8.1个月vs 4.1个月（HR 0.59），同步放化疗中的PFS分别为10.5个月vs 6.4个月（HR 0.66）⁴。基于上述临床研究，免疫治疗在局晚期NSCLC患者中的疗效肯定，CSCO肺癌指南推荐无论是同步还是序贯放化疗之后，都应该接受免疫巩固治疗。

在此背景下潘跃银院长牵头了SAM-NSCLC-009研究，旨在探索PD-L1单抗恩沃利单抗在局部晚期/不可切除（III期）NSCLC患者中的疗效和安全性，将有可能为这类人群提供新的、潜在的治疗选择，从而改善患者预后，提高生存质量。恩沃利单抗是全球首个可皮下注射的重组人源化PD-L1抗体，给药方便，能够提升用药便捷性，临床数据显示恩沃利单抗安全耐受性良好。

医脉通：本例SMARCA4/BRG1缺失型患者已被纳入SAM-NSCLC-009研究，据了解患者目前病情较为稳定，您对该患者未来的预期如何？

张洪波教授

从目前治疗情况看，该患者无进展生存期已达13个月，可能是铂类和免疫治疗药物为患者带来了良好的生存获益。就下一步治疗而言，基于PACIFIC研究和GEMSTONE-301研究中免疫治疗的肯定疗效，将考虑维持免疫巩固治疗。若患者出现疾病进展将再次进行活检，以明确有无EGFR、ALK、ROS1等基因突变，如果没有基因突变会考虑铂类药物联合免疫治疗。目前已有使用免疫检查点抑制剂以及靶向药物，如组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂等治疗胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤的临床试验，为其治疗提供了新的可能，我们在充分评估的基础上可能会选择以上药物给患者进行治疗。

病例回顾

基本信息：男性患者，56岁。

现病史：患者在无明显诱因下出现咳嗽咳痰症状，偶尔痰中带血，当时未予以重视，症状反复未见好转，后于2022.3.4就诊安徽医科大学第二附属医院，行胸部CT检查提示：纵隔及右肺门占位；头颅MRI扫描未见异常。后行超声支气管镜活检查见可疑癌细胞，患者为求进一步治疗就诊我科，拟行“右肺占位“收住入院，病程中，患者饮食睡眠可，大小便基本正常，近期体重无明显降低。

既往史：无特殊。

家族史、个人史：否认家族性遗传，吸烟30年，平均20支/日，已戒烟1月，饮酒。

体格检查：神清，精神可，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。

病理检查：（右肺上叶活检）炎症背景中见散在大细胞，结合免疫组化结果显示淋巴结组织增生呈多克隆性，少数大细胞标记为上皮源性，符合低分化癌，倾向SMARCA4/BRG1缺失型未分化癌。

图1 右肺上叶活检病理结果

支气管镜检查：右上叶管口见菜花样新生物阻塞管腔，表面可见大量脓性坏死物覆盖。

图2 支气管镜检查图像

纵隔MR平扫+增强：右肺门处肿块并扩散受限，纵隔腔气间隙肿大淋巴结；右肺下叶见斑片样、索条样稍长T2信号影。右肺门病灶3.0cmx3.8cmx3.4cm；纵隔淋巴结2.5cmx4.0cmx5.0cm。

诊断：右肺低分化癌（SMARCA4/BRG1缺失型未分化癌，cT2N2M0 IIIA期，EGFR、ALK、ROS1阴性）。

治疗经过：

• 2022.05.06、2022.05.30行”紫杉醇脂质体210mgD1+顺铂60mgD1-2”同步放化疗2疗程，左肺原发灶及纵隔转移淋巴结调强放疗，95%PTV：6000cGy/30f/6w，95%PGTVnd：6000cGy/30f/6w。

• 2022.07.09评估病情PR，患者入组SAM-NSCLC-009临床研究，行恩沃利单抗300mg免疫治疗。

• 患者自2022.07.09开始至2023.3.15，已经行恩沃利单抗300mg免疫治疗5疗程，评估病灶SD。

张洪波教授

中国科学技术大学附属第一医院西区

• 放疗科，主任医师，医学博士，硕士研究生导师

• 中国科学技术大学附属第一医院西区医务科 主任

• 中华医学会放射肿瘤治疗学分会放射外科学组 委员

• 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会 委员

• 安徽省医学会肿瘤学分会 常委

• 安徽省医学会乳腺病分会 委员

• 安徽省临床肿瘤学会 常务理事

• 安徽省预防医学会肺癌预防与控制专委会 常委

• 安徽省医院协会医疗质量与患者安全管理专委会 常委

• 合肥市欧美同学会 副会长

• 合肥市医学会肿瘤放射治疗学分会 副主任委员

• 安徽省医疗事故技术鉴定专家库成员

参考文献 1. Yoshida A, et al.WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart[M].5th ed. Lyon: IAＲC Press.2021; 111－114. 2. Nicholson AG, et al. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. J Thorac Oncol. 2022;17(3):362-387. 3. Spigel DR, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311. 4. Zhou Q, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022.

撰写：Myka

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Faline

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