NEJM重磅：全新“中国方案”！替罗非班有效治疗急性脑卒中

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中国标准，撼动国际！

整理 | 汤圆

卒中是一组以急性起病、局灶性或弥漫性脑功能缺失为特征的脑血管疾病，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高等特点，及时、有效的抢救对于改善患者预后至关重要。

迄今为止，静脉溶栓（IVT）治疗是唯一被严格的临床科学试验证实具有显著疗效，并被批准应用于临床的急性卒中药物治疗方法。

那么，对于超过IVT时间窗（发病4.5小时以内）的急性卒中患者来说，如何选择合适的治疗策略呢？近日，中国研究团队发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF：176.079）上的一项研究表明，对于无大或中型动脉闭塞的急性卒中患者，静脉注射替罗非班比口服低剂量阿司匹林更有可能获得良好预后。

本期，医学界神经病学频道”有幸邀请到了该研究的第一作者：陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）资文杰教授为大家解读研究成果，快来看看~

图1 研究发表在NEJM

溶栓、取栓都不行，

这类卒中亟需新的治疗方法

据估计，由于干预时间窗短、有治疗禁忌证，IVT在我国卒中患者中的应用不足10% ，而血管内血栓切除术（EVT）主要对大或中型血管闭塞所致的卒中有效。

因此，许多近期发生或进展的、无大或中型动脉闭塞的急性卒中患者（这类患者一般发病后24小时内就诊，但不适合接受IVT和EVT；或症状在发病后24-96小时有进展；或溶栓后病情恶化或未改善）可能并不适用现有的治疗方法。

既往有研究证实了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班治疗急性冠脉综合征患者的有效性和安全性，因此学界认为该类药物有可能抑制急性卒中中活化血小板介导的血栓形成。

但关于替罗非班在急性缺血性卒中中的疗效及安全性研究（SETIS试验和SaTIS试验），并没有观察到有价值的数据，反而几项非对照观察性研究提示，替罗非班单独治疗或作为IVT的辅助治疗可能对特定的急性卒中患者有效。

基于此，为探究替罗非班与低剂量口服阿司匹林在卒中发作或卒中症状进展后24小时内无大或中等血管闭塞的急性缺血性卒中患者的疗效和安全性，杨清武教授和资文杰教授牵头发起了“替罗非班与阿司匹林治疗急性缺血性卒中的疗效和安全性”（RESCUE BT2）试验

替罗非班VS阿司匹林，

急性卒中患者如何选择？

RESCUE BT2试验是一项前瞻性、多中心、双盲、双模拟的随机对照试验，从2020年10月-2022年6月，共纳入患者1177例，这些患者被随机1:1分配至替罗非班组（606例）或者阿司匹林组（571例），两组的中位数年龄为68岁，基线NIHSS评分为9分。

表1：纳入标准与排除标准

替罗非班组患者就诊后以0.4μg/（kg·min）的剂量静脉给药30分钟，之后以0.1μg/（kg·min）的剂量持续输注长达48小时，此外，替罗非班组患者还接受了为期2日的口服安慰剂治疗。阿司匹林组患者被分配接受为期2日的安慰剂静脉给药和口服阿司匹林（每日100mg）治疗。

从替罗非班或安慰剂静脉给药后约44小时开始，所有患者均接受每日100mg剂量的阿司匹林口服治疗，直至第90日，随访过程中6例患者失访（替罗非班组2例，对照组4例）。

研究的主要疗效终点为良好结局，定义为随机分组治疗90天后改良Rankin量表（mRS）评分 0-1分，主要安全性终点为90天内的全因死亡和治疗后48小时内的症状性颅内出血。

结果发现，替罗非班组患者中的176例（29.1%）和阿司匹林组567例患者中的126例（22.2%）发生了良好结局（即90d mRS 0~1：29.1% vs. 22.2%，校正风险比=1.26，95%CI 1.04-1.53，P=0.02，图2）；替罗非班组患者中的23例（3.8%）和阿司匹林组患者中的15例（2.6%）死亡（校正风险比=1.62，95%CI 0.88-2.95，P=0.12，图3）；替罗非班组患者中的6例（1.0%）和阿司匹林组患者中的0例发生了有症状的颅内出血（图3）。

图2：90日时mRS评分的分布

图3：安全性终点

也就是说，对于近期发生或进展的、无大或中型动脉闭塞的急性卒中患者，替罗非班静脉给药与小剂量阿司匹林相比，获得优良结局的可能性较大。在安全性方面，替罗非班组有症状脑出血发生率略高于阿司匹林组。

对于替罗非班组患者出现相对略高的颅内出血发生率，资文杰教授表示：“我们认为这样的结论是合理的，使用替罗非班药物可以提高6.9%极佳预后比例，在此项研究中，其症状性颅内出血率为1%，在减去出血风险后，相当于替罗非班的药物至少可以提高患者取得极佳预后的5.9%，其获益是高于其出血风险的。”

“此外，目前广泛接受的急性缺血性卒中疗法静脉溶栓，最早的静脉溶栓药物阿替普酶，在2008年的ECASS III研究中，其绝对获益为7.2%，但其症状性颅内出血率约升高2%。所以总体上来说，替罗非班增加的1%的出血风险是可以接受的，并且患者增加的获益是大于出血风险的。”

高级别循证医学证据

或将提供治疗新策略

RESCUE BT2试验覆盖全中国16省（自治区、直辖市）117家卒中中心，共统计多达1177名患者的结局。

资文杰教授指出：“此项研究总共纳入了4大类患者，第一大类是超时间窗未进行静脉溶栓，且无法进行血管内治疗的患者，第二大类是进展性卒中的患者，第三、四大类是静脉溶栓后神经功能无改善及发生神经功能恶化的患者。”

“需要注意的是，尽管每种患者表现形式不同，但这些患者具有一定的共同特征，其一是由于新发卒中或近期进展，他们均处于卒中的不稳定阶段；其二，这些患者都属于‘小梗死，大致残’的患者，即影像上梗死体积小但遭受中到重度神经功能缺陷，这些生理学基础都潜在地体现出患者对抗血小板聚集的作用。”

“我们事后的亚组研究表明，替罗非班的治疗效果在这些表现类型不同的患者中没有显著异质性（p = 0.6）。针对目前的临床应用，总体上基于我们的研究，大部分的患者为动脉粥样硬化导致的非大血管闭塞性致残性卒中，针对这部分中国患者，目前来说，是可以考虑在临床上使用替罗非班的。未来我们需要更大的临床研究针对不同表现类型的患者，为替罗非班在不同人群的疗效性与安全性提供确切答案。”

综上，RESCUE BT2试验覆盖范围广、入组患者量大，且纳入多种类型急性卒中患者，因此能更全面地探讨静脉输注替罗非班治疗无大或中型动脉闭塞的急性卒中的安全性及有效性，对我国卒中方向的长期用药具有重大意义。

本研究结果最终以封面文章发表在NEJM，证实了静脉输注替罗非班治疗相较于传统治疗方式，能显著降低无大/中型动脉闭塞的急性卒中患者的不良结局，在国际上为这类卒中的治疗提供了来自中国的最新高级别循证医学证据。

持续深入研究，

造福卒中患者

谈及团队的后续研究，资文杰教授表示：“我们团队将继续致力于优化各种类型缺血性卒中的治疗流程，将聚焦于优化卒中管理流程、血管内治疗策略优化、血管再灌注治疗后抗栓策略优化。相信通过深入研究和不断探索并优化治疗策略，我们能实现‘提高患者的生存率和生活质量’的最终目标。”

相信不远的将来，随着更多研究地涌现，急性卒中临床治疗指南将被改写，迎来更多新的药物治疗方法。

专家简介

资文杰 教授

• 陆军军医大学第二附属医院神经内科医学中心主任助理、主任医师、医学博士、博士后、博士研究生导师，重庆英才创新领军人才。

• 中国医师学会神经内科分会脑血管病学组委员，重庆市卒中学会急救医学专委会主委，重庆市卒中学会脑血管介入及急诊介入专委会秘书长，重庆市医学会神经病学分会神经介入学组副组长等。

• 在国家自然科学基金（3项）、中国博士后基金、重庆市自然科学基金等课题的资助下，对脑卒中（缺血性脑卒中）进行了深入的基础（影像方向）及临床研究（多中心临床研究），开展了ACTUAL、BASILAR、DEVT、RESCUE BT、RESCUE BT2、MARVEL等多项临床研究，研究成果以第一作者或通讯作者在NEJM，JAMA(2篇)、JAMA Neurology、JAMA Network Open、Neurology、Stroke等国际顶级/权威杂志上发表SCI收录论文80余篇，其中DEVT研究发表于JAMA杂志的文章被评为2021年中国百篇最具影响国际学术论文。

• 受邀在国际学术会议上（欧洲卒中大会ESOC2017、国际卒中大会ISC2021、国际卒中大会ISC2020，国际卒中大会ISC2023作学术报告。

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参考文献：

[1]Zi W, Song J, Kong W, Huang J, Guo C, He W, Yu Y, Zhang B, Geng W, Tan X, Tian Y, Liu Z, Cao M, Cheng D, Li B, Huang W, Liu J, Wang P, Yu Z, Liang H, Yang S, Tang M, Liu W, Huang X, Liu S, Tang Y, Wu Y, Yao L, Shi Z, He P, Zhao H, Chen Z, Luo J, Wan Y, Shi Q, Wang M, Yang D, Chen X, Huang F, Mu J, Li H, Li Z, Zheng J, Xie S, Cai T, Peng Y, Xie W, Qiu Z, Liu C, Yue C, Li L, Tian Y, Yang D, Miao J, Yang J, Hu J, Nogueira RG, Wang D, Saver JL, Li F, Yang Q; RESCUE BT2 Investigators. Tirofiban for Stroke without Large or Medium-Sized Vessel Occlusion. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2025-2036. doi: 10.1056/NEJMoa2214299. PMID: 37256974.

本文审核丨资文杰教授 责任编辑丨香菜

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