2023 ASCO | 瑞戈非尼联合TAS-102，探寻难治性mCRC“黄金搭档”

前言

近日，全球最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥盛大启幕，上百项源自全球的结直肠癌（CRC）相关研究惊艳亮相。其中，瑞戈非尼联合TAS-102治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）的一项多中心单臂II期研究（REGTAS）荣登国际舞台，为CRC患者治疗提供了新方向。医脉通特邀吉林大学第一医院王畅教授担任主持，山东大学齐鲁医院郝静教授担任会议讲者，携手江苏省肿瘤医院朱梁军教授、中国医学科学院肿瘤医院孙永琨教授以及福建医科大学附属第一医院王日雄教授组成专家团，共同参与“2023 ASCO-对话PI，探寻难治性mCRC的‘黄金搭档REGTAS’圆桌讨论”，以期为mCRC的治疗提供临床思考。

瑞戈非尼联合TAS-102治疗难治性转移性结直肠癌(REGTAS)数据解读

mCRC治疗面临免疫耐药和细胞毒类药物耐药的挑战。解决耐药方式有两种，即将抗血管生成药物联合免疫治疗或抗血管生成药物联合细胞毒类药物。研究显示抗血管生成药物如瑞戈非尼联合免疫治疗已表现出一定的应用前景，但是对于肝转移人群还需要进一步探索。另外，一些研究探索了瑞戈非尼联合化疗的方法，结果显示二者联合在标准治疗耐药后仍然有效，但联合治疗的最佳剂量范围仍需要进一步研究确定。

REMETY试验进行了瑞戈非尼联合TAS-102的剂量递增的探索，推荐瑞戈非尼120mg/d联合TAS-102 25 mg/m2 bid治疗晚期mCRC患者，其疗效优于单药治疗，PFS达3.81个月，OS达11.1个月（图1）。然而，该试验未探索TAS-102 30 mg/m2的剂量。药代动力学研究显示TAS-102 60 mg/m²和70 mg/m²的疗效相似，但安全性更好，且两周一次的用法疗效更优。基于这些临床实践，开展了REGTAS研究，旨在评估瑞戈非尼联合TAS-102治疗mCRC的疗效、安全性和最佳剂量搭配。该研究结果在2023 ASCO会议上公布。

图1 REMETY试验疗效数据

REGTAS是一项多中心II期临床试验，纳入了5个中心的21例后线标准治疗失败的mCRC患者。在体能状况允许的情况下，采用瑞戈非尼联合TAS-102治疗难治性mCRC。推荐的两种药物剂量为瑞戈非尼120mg/d（或起始剂量80mg/d，随后每周40mg剂量递增至120mg/d），每21天为一个周期；TAS-102 30 mg/m2，每天两次，给药时间为第1~5天，每两周为一个周期。入组患者中位年龄为57岁，ECOG评分0~1，诊断mCRC至随机化时间＜18个月患者占比超60%，约60%患者伴有RAS突变。所有患者都接受过贝伐珠单抗治疗，其中95.2%接受过二线治疗，4.8%接受过三线治疗。约60%患者存在肝转移。结果显示，在可评估疗效的19例患者中，截至2023年5月底，整体患者的无进展生存期（PFS）为4.3个月，总生存期（OS）为12.7个月。肝转移患者的PFS为4.3个月，OS为11.8个月。整体患者的疾病控制率（DCR）达到78.9%，肝转移患者的DCR可达到80%（图2）。整体安全性良好，所有患者都出现了治疗相关不良反应（TRAE），其中4例（19%）患者出现≥3级不良反应，2例（9.5%）患者需要减少瑞戈非尼的剂量。常见的不良反应包括手足综合征（62.5%）、高血压（68.8%）、中性粒细胞减少（43.8%）等。

图2 REGTAS研究疗效数据（数据未公开发表）

圆桌讨论

1

从机制和疗效看，您认为瑞戈非尼+TAS-102这一联合治疗方案有什么优势？

朱梁军教授：瑞戈非尼和TAS-102是晚期mCRC标准治疗药物，但单药治疗效果有限，难以满足更高的临床需求。REGONIVO开始了瑞戈非尼联合治疗的尝试。从机制来看，瑞戈非尼与免疫治疗药物、化疗药物联合治疗有良好的协同作用，副作用不重叠。从疗效来看，REGTAS研究结果显示，瑞戈非尼120mg/d联合TAS-102 30 mg/m2 bid临床疗效优于单药治疗，并且不良反应发生率低。在mCRC三线治疗之后，患者的治疗目标是提高生活质量、延长生存时间。瑞戈非尼与TAS-102的联合治疗能够满足患者的需求。期待未来进行更大规模的临床试验，为患者提供更有效的循证医学证据。

2

关于瑞戈非尼联合TAS-102治疗的给药剂量的策略，请谈谈您的看法？如何平衡疗效及安全性？

郝静教授：在后线治疗mCRC患者中，主要的治疗目标是实现疾病稳定并确保良好的生活质量。REGTAS研究中，剂量设计有望进一步改进。其中，瑞戈非尼使用常规剂量120mg/d。然而，患者能否耐受TAS-102 35mg/m² bid的剂量，并在提高疗效的同时不降低生活质量，仍需进一步研究。尽管TAS-102 60 mg/m²和70 mg/m²的药代动力学差别不大，但药效学方面可能存在差异。REMETY研究显示，与25mg/m² bid剂量组相比，35mg/m² bid剂量组的病理完全缓解率（pCR）明显提高。REGTAS研究使用的TAS-102 30mg/m² bid没有出现剂量下调的情况。因此，目前该剂量在安全性方面是可耐受的。从疗效角度来看，目前REGTAS研究已入组患者的肿瘤退缩程度相对较低，大部分处于稳定状态。因此，一方面可能与入组患者基线较差相关，另一方面或许目前REGTAS研究的剂量设计不是最佳选择，在安全性方面过于保守。未来需要进一步探索根据患者情况进行个体化剂量设计，以合理平衡疗效和安全性。

3

SUNLIGHT研究证实了贝伐珠单抗+TAS-102对于难治性结直肠癌的疗效，您认为瑞戈非尼+TAS-102与贝伐珠单抗+TAS-102是否有不同的适用人群？

王日雄教授：REGTAS的研究结果对于mCRC患者具有重要意义。瑞戈非尼和TAS-102是目前mCRC三线标准治疗药物。二者的联合治疗为晚期mCRC三线治疗提供了新的方向。之前的SUNLIGHT研究中尝试了贝伐珠单抗联合TAS-102的治疗方案，与REGTAS研究相比，两个研究在患者纳入标准、基础疾病和既往治疗方案上存在差异。另外，在SUNLIGHT研究中，对于一线及跨线使用过贝伐珠单抗的患者，目前尚无数据证明他们是否会获益，这也是未来瑞戈非尼联合TAS-102的重要探索人群。此外，瑞戈非尼和TAS-102都是口服药物，更加方便患者服用。mCRC的后线联合治疗是未来的发展趋势，目前仍在探索中，需要进一步寻找优势人群，并探索个体化治疗方向。

4

TAS-102+贝伐珠单抗被CACA指南推荐作为mCRC一线治疗方案。您认为TAS-102+瑞戈非尼是否有望将适应症前移？

孙永琨教授：TAS-102联合贝伐珠单抗是一个被广泛熟知的治疗方案，基于SUNLIGHT研究结果，其有望成为晚期mCRC三线标准治疗的方案，并具备丰富的循证医学证据。这个方案解决了mCRC后线治疗持续使用抗血管生成药物的问题。SOLSTICE研究表明，TAS-102联合贝伐珠单抗在PFS和OS方面与卡培他滨联合贝伐珠单抗相似。基于这些研究，临床实践中对于身体状况较差、不适合强烈治疗的晚期mCRC患者，使用口服化疗药联合口服抗血管生成药物可能是不错的选择。因而，瑞戈非尼联合TAS-102也有望为更多mCRC带来生存获益。目前二者的联合在后线治疗已经证明具有一定的疗效，并且安全性可接受。未来尝试将其用于前线治疗，在理论上是可行的，但是需要循证医学的证据支持，并需要与其他药物联合方案进行对比，证明其优效性或非劣效性。未来对于这两种口服药物的联合应用的探索，我们也充满兴趣。

5

瑞戈非尼联合TAS-102的探索对mCRC的晚期治疗有何启示？

郝静教授：REGTAS研究的结果在疗效和安全性方面基本符合预期。未来需要扩大样本量并进行更多真实世界的研究来验证这些结果。此外，我们将专注于优势人群的选择，以进一步筛选出适合瑞戈非尼联合化疗和联合免疫治疗的受益人群。

朱梁军教授：瑞戈非尼联合纳武利尤单抗为微卫星稳定型（MSS）mCRC患者的治疗带来了新的机遇。REGTAS研究结果为临床实践提供了许多重要启示。对于身体状况较好、期望较高的后线治疗患者，可以考虑瑞戈非尼、TAS-102和免疫治疗药物的联合应用。从有限的病例观察来看，这种联合治疗的安全性相对较好。因此，在mCRC的后线治疗中，可以根据患者的具体情况进行优选和分类，并尝试联合不同作用机制的药物，以实现更有针对性的治疗策略和更好的疗效。

孙永琨教授：近年来，在mCRC领域，不同方式的联合治疗方案取得了一定的成绩。然而，将两种标准的三线治疗药物直接进行联合使用的研究很少。REGTAS研究为我们开辟了新的思路。化疗联合靶向治疗可能是一种可行的策略。另外，在联合治疗过程中，需要注意控制药物剂量和不良反应，注重全程管理并平衡疗效与安全性，以期为晚期mCRC患者带来更长的生存获益。

王畅教授：在mCRC三线治疗阶段，需要更加精准和个体化的治疗策略。对于不同的治疗群体，应该根据具体情况适当进行个性化的“加减法”调整治疗方案。

总结

瑞戈非尼联合TAS-102为晚期mCRC患者联合治疗提供了新的思路，为mCRC患者带来了新的希望。期待在未来晚期mCRC患者的治疗领域能够取得更多的进展，从而帮助患者实现更长的生存和更好的生活质量。

【专家简介】

-王畅教授 -

• 吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科副主任 主任医师、博士、硕士研究生导师

• CSCO理事

• CSCO结直肠癌专委会常委

• CSCO胃癌、胰腺癌、肿瘤营养、抗肿瘤药物安全管理专委会委员

• 卫健委结直肠癌诊疗指南巡讲专家

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤诊疗规范推广应用专委会委员

• 中国医师协会结直肠癌专委会青委、肝转移专委会委员

• 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常委

• 中国抗癌协会胃癌专委会委员，肿瘤临床化疗专委会委员

• 中国肿瘤MDT联盟区域MDT牵头人

• 吉林省研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员

• 吉林省研究型医院学会消化道肿瘤MDT专委会副主任委员

-郝静教授 -

• 山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师 副主任

• 丹麦奥胡斯大学临床实验肿瘤学系访问学者

• 加拿大安大略省癌症研究院访问学者

• 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委

• 中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员

• 山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会主任委员

• 山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会副主任委员

• 山东省研究型医院协会肺癌转化医学专委会副主任委员

• 山东生物医学工程生物定向治疗专委会副主任委员

• 山东抗癌协会女医师分会副主任委员

• 山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会副主任委员

• 山东省公共卫生协会消化道肿瘤防治委员会副主任委员

• 山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委

-朱梁军教授 -

• 江苏省肿瘤医院内科消化道病区主任、主任医师，研究生导师

• 中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委

• 中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员

• 首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员

• 中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主任委员

• 江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员

• 江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会委员

• 江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会内科学组副组长

• 江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会常委

• 江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员

• 江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家

• 《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委

-孙永琨教授 -

• 中国医学科学院肿瘤医院、主任医师、硕士生导师

• 从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗

• 负责和参与多项抗肿瘤新药的I~IV期临床研究

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会常务委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员

• 《肝癌电子杂志》编委

-王日雄教授 -

• 福建医科大学附属第一医院 主任医师 肿瘤学博士 副教授 硕士研究生导师

• 美国UCSD Moores 癌症中心访问学者

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员

• 福建省抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会常委

• 福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员

• 福建省抗癌协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员

• 福建省医师协会肿瘤内科专业委员会委员

• 福建省海峡医药卫生交流协会结直肠病学分会理事

• 福建省中西医结合学会疼痛分会常委

• 福建省中西医结合学会疼痛分会癌痛学组副组长

编辑：Ruth

审校：Robert

排版：Faline

执行：Faline

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