2023 ASCO｜李文斌教授：首款脑胶质瘤IDH1/2双靶向药开启治疗新时代

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INDIGO研究结果ASCO惊艳亮相。

脑胶质瘤是成人颅内最常见的恶性肿瘤之一，具有难治愈、易播散、易复发等特点[1]。在2021版世界卫生组织（WHO）分级中将脑胶质瘤分为1-4级，WHO 1、2级为低级别脑胶质瘤，进展较为缓慢，WHO 3、4级为高级别脑胶质瘤，进展较迅速[2]。长期以来，由于缺乏有效的治疗手段和血脑屏障的阻隔，脑胶质瘤药物治疗效果并不理想，患者的生存时间和生活质量均难以获得提升。特别是对于残留或复发的脑胶质瘤患者而言，治疗手段的选择就更加局限。

在今年的ASCO年会上，一项Vorasidenib用于治疗异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型复发或残留性低级别弥漫性胶质瘤的关键Ⅲ期研究（INDIGO）的研究结果以全体大会口头报告形式公布（摘要号：LBA1）[3]，且研究结果同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）[4]，是近二十年来在脑胶质瘤治疗领域一项重磅治疗突破。值此契机，“医学界”特别邀请首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授就该项重磅研究成果与脑胶质瘤诊疗新进展，发表个人学术观点。

脑胶质瘤进展缓慢，

亟待新型治疗手段

李文斌教授介绍到：“脑胶质瘤是颅内恶性肿瘤的主要瘤种，其中一半左右是胶质母细胞瘤，低级别脑胶质瘤约占40%，平均发病年龄为40岁[5]。IDH是肿瘤中常见的分子标志物，在脑胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌等瘤种中均有表达。约70%的WHO 2/3级胶质瘤中发现IDH突变[6]。IDH2突变发生频率较低，存在于约4%的WHO 2/3级胶质瘤中[7]。”

在脑胶质瘤诊疗指南中（2022版）[8]，脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。李文斌教授强调：“对于弥漫型低级别脑胶质瘤的初始治疗推荐最大范围内行安全手术切除，对于WHO 3级脑胶质瘤患者推荐行同步放化疗+辅助化疗，对于WHO 2级患者需要结合手术切除的范围、年龄、肿瘤大小、部位及中线是否偏移等进行综合评价，来决定行术后辅助治疗。对于复发后的治疗目前仍存在争议，缺乏有效治疗手段，因此国际和国内指南首先推荐临床试验，以探索新型的有效治疗方案。”

谈及脑胶质瘤治疗进展缓慢的原因，李文斌教授表示：“脑胶质瘤治疗手段和疗效不令人满意，主要由于脑胶质瘤呈现浸润性生长，边界不清，同时脑胶质瘤肿瘤部位不同于其他器官，难以实现真正意义上的完全切除，是目前手术面临的最大困难。既要实现最大限度的切除，又要保障最大程度的功能保留，两者互相矛盾，但临床医生也要寻找两者间的平衡。另外，脑胶质瘤药物治疗进展缓慢，由于血脑屏障的存在，抗肿瘤药物难以入脑发挥疗效，传统放化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，对于周围的细胞和神经也有一定损伤，即不良反应，一定程度上影响了治疗疗效。”

INDIGO研究重磅公布，首款胶质瘤IDH1/2靶向药来袭

■研究方法

311例患者按1:1随机分配接受Vorasidenib（40 mg，Q28d）（n=168）或安慰剂（n=163）治疗，并根据1p19q状态及肿瘤大小进行分层。主要纳入标准包括：年龄≥12岁；不需要立即化疗或放疗的IDH1/2突变的WHO 2级少突神经胶质瘤和星形胶质细胞瘤（根据WHO 2016标准）；中心实验学检测确认IDH1/2状态；既往仅接受手术；可评估的无强化疾病（≥1个靶病灶≥1cm×≥1cm） 。经独立的中心影像确认为疾病进展后，允许从安慰剂组交叉至Vorasidenib组。主要终点为盲法独立放射学委员会（BIRC）评 估的无进展生存期（PFS）； 关键次要终点为距下一次干预的时间（TTNI）。

■研究结果

• Vorasidenib组中位PFS为27.7个月（95%CI：17.0-未达到），安慰剂组中位PFS为11.1个月（95%CI：11.0-13.7），降低疾病进展或死亡风险61%，HR=0.39（95%CI：0.27-0.56，单侧P=0.000000067）。

图1 PFS曲线图（图片来源于2023 ASCO)

• Vorasidenib组的中位TTNI未达到，安慰剂组TTNI为17.8个月（95%CI：15.0-未达到），HR=0.26（95%CI：0.15-0.43，单侧P = 0.000000019）。

图2 TTNI曲线图（图片来源于2023 ASCO)

• Vorasidenib的安全性：药物耐受性良好，与安慰剂相比，接受Vorasidenib治疗的患者中最常见的≥3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（9.6%vs 0）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.2%vs 0）和癫痫发作（4.2%vs 2.5%）。

李文斌教授谈到上述研究：“Vorasidenib作为口服、选择性、高度脑渗透性的突变型IDH1/2酶双重抑制剂，适用于仅接受过手术治疗后残留或复发性IDH1/2突变的低级别脑胶质瘤患者。该项研究数据令人兴奋，达到了研究的主要和次要研究终点。尤其从PFS数据可以看到，Vorasidenib组的27.7个月和安慰剂组的11.1个月中位PFS存在显著性差异。安慰剂组的中位TTNI为17.8个月，而Vorasidenib组未达到，说明Vorasidenib的使用能够推迟患者接受放化疗的时间，使患者的生活质量得到提高。另外，评估药物疗效的同时安全性也同样重要。从安全性数据来看，Vorasidenib组3级以上的不良反应与安慰剂组无明显差异，证实药物安全性良好。”

另外，李文斌教授表示：“Vorasidenib已经在今年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道认证，无疑是一大利好消息。对于脑胶质瘤患者，既往在术后尤其是复发后尚无有效治疗手段，国内外均在积极开展临床试验进行探索，目前也看到一些药物具有治疗前景，基于上述数据，相信Vorasidenib这一药物能给广大脑胶质瘤患者带来新希望，也为临床医生带来治疗选择。精准靶向治疗近年来为诸多癌种带来治疗选择，例如肺癌靶向治疗已经取得长足的进步，在脑胶质瘤中也早已开展了相关探索，但一直没有取得突破性进展。INDIGO研究正式开启了脑胶质瘤的精准靶向治疗，从某种意义上来说INDIGO研究是一项标志性研究。”

“靶”握未来，IDH突变型低级别脑胶质瘤治疗格局重塑

2021年WHO的分级、分类标准中，不再完全是组织学上的，IDH突变状态成为诊断和分级的主要驱动因素。李文斌教授介绍道：“2021年WHO分级已将基因检测结果纳入疾病诊断，其中最为重要的分子标志物即为IDH。临床诊断中IDH状态必须明确是突变型还是野生型。 既往胶质母细胞瘤有IDH突变或者野生型，2021年WHO分级已没有IDH突变型胶质母细胞瘤，而称为WHO 4级胶质瘤。 因此，IDH突变状态以及分子诊断在脑胶质瘤中具有重要意义。 ”

李文斌教授展望未来IDH突变型胶质瘤的探索方向：“所有药物研发过程中会选择相应的适应症，INDIGO研究探索了Vorasidenib在低级别脑胶质瘤进行探索，上市后还可以在IDH突变的更高级别胶质瘤甚至是WHO 4级胶质瘤进行进一步探索。Vorasidenib在低级别脑胶质瘤具有疗效，我期待并相信其在高级别IDH突变型胶质瘤可能发挥疗效。”

小结

Vorsidenib作为首个专门针对于脑胶质瘤患者的靶向治疗药物，INDIGO研究的成功为低级别脑胶质瘤患者的靶向治疗带来了全新选择。随着INDIGO研究的成功，IDH抑制剂有望进入临床应用阶段，更多科学问题有待进一步探索，包括更多的适用人群、使用时机与方法、联合治疗、疗效评估等。相信随着探索性研究的深入开展，IDH突变型脑胶质瘤的治疗将迈上新台阶，为患者带来更长生存时间与更好生活质量。

专家简介

李文斌 教授

主任医师、教授，博士生导师

首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任

国家健康医疗大数据(首医)研究院副院长

首都医科大学肿瘤学系主任

中国药促会脑神经药物临床研究专业委员会候任主委

中国抗癌协会期刊出版部部长

脑胶质瘤专业委员会副主委

《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》编委

《中国卫生标准管理》总编辑，《医学参考报神经肿瘤专刊》主编

北京市中西医双领军专家

2020年国之名医优秀风范

美国南佛罗里达大学名誉研究员

善长颅内恶性肿瘤的化疗和药物临床试验研究，主持两项国家十三五重点创新药物I期临床试验

美国GBM AGILE国际多中心临床试验中国总协调人

参考文献

[1]许智闻,李育平 & 张恒柱.(2018).高级别脑胶质瘤的治疗研究现状与新型靶向治疗方案的运用进展.临床医药文献电子杂志(61),195-196.

[2]Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1231-1251.

[3]INDIGO: A global, randomized, double-blinded, phase 3 study of vorasidenib versus placebo in patients with residual or recurrent grade 2 glioma with an IDH1/2 mutation.2023 ASCO Abstract LBA1.

[4]Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Jun 4.

[5]Ostrom QT, Price M, Neff C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2015-2019. Neuro Oncol. 2022 Oct 5;24(Suppl 5):v1-v95.

[6]Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med.2009;360(8):765-773.

[7][4] Hartmann C, Meyer J, Balss J, et al. Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. Acta Neuropathol. 2009;118(4):469-474.

[8]国家卫生健康委员会医政医管局,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会. 脑胶质瘤诊疗指南(2022版)[J]. 中华神经外科杂志,2022,38(8):757-777.

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