Frank Glorius与K. N. Houk重磅Science：基于双环丁烷插入的噻吩去芳构化扩环反应

环状有机化合物，尤其是杂环化合物，在制药、天然产物化学以及材料科学中起着至关重要的作用。环结构不仅可以影响分子的亲脂性和骨架刚性等属性，还决定了分子的功能和反应性。因此，发展简洁高效的合成方法来实现环骨架的构建至关重要。环骨架的扩大，也称扩环，可以将普通的起始原料转化为更为复杂的分子骨架，并有可能引起化合物的化学或生物特性的改变。因此，通过在环中插入一个或两个原子的扩环反应在近些年引起了合成化学家的关注（Fig. 1A）。然而，通过小环分子插入杂环骨架来实现杂环化合物的扩环则少有报道。如果可以实现的话，将可以一步实现双环骨架的构建（Fig. 1B）。最近，德国明斯特大学（Westfälische Wilhelms-Universität Münster）Frank Glorius教授与美国加州大学 (University of California)K. N. Houk教授报道了在光诱导下，通过双环[1.1.0]丁烷（BCB）的插入实现了噻吩的去芳构化扩环反应，以良好的区域选择性和化学选择性实现了一系列八元双环产物的合成（Fig. 1C-1D）。实现此转化的关键是要精准实现开环和闭环顺序的有效调控。相关成果发表在Science,2023, 381, 75-81. DOI：10.1126/science.adh9737。

作者首先利用3-苯基噻吩（1a）和BCB（2a）作为标准底物对反应进行尝试，当使用1a（3.0 equiv）,2a（1.0 equiv）, [Acr-Mes2]+[BF4]−（8 mol%）, 在蓝色LED（450 nm）照射下，在乙腈（2 ml）中室温反应12小时，可以以80%的产率得到产物3a（94:6 r.r.），且产物的结构通过单晶衍射得到了证实。控制实验表明：可见光的引发和光催化剂的存在对此转化至关重要。此外，作者通过对反应条件的敏感度调查得出此转化对水、氧较为敏感，而对温度和光强度的变化具有一定的兼容性。

（图片来源：Science）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察。实验结果表明一系列酰胺、酯基、酮羰基、醚取代的BCBs均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率和良好的区域选择性得到相应的产物3a-3n。高兴的是，当将反应放大至2.4 mmol时，仍能够以84%的产率得到3a，由此表明此转化具有良好的应用性。此外，不同取代（如三氟甲基、三甲基硅基、羟基、卤素、烷基等）的噻吩衍生物均能顺利实现转化，以良好的产率实现扩环产物3o-3z,3aa-3ag的合成（Fig. 2）。

（图片来源：Science）

随后，作者又尝试对苯并噻吩衍生物在此转化中的适用性进行探索。实验结果表明不同官能团化的苯并噻吩衍生物也可实现此过程，以良好的产率实现扩环产物3ah-3az的合成。值得注意的是，具有复杂分子结构的生物活性分子也能顺利参与反应（3ax-3az），这进一步证明了此反应良好的应用性（Fig. 3）。

（图片来源：Science）

接下来，作者对反应机理进行了深入探索，并得出如下结论：1）Stern-Volmer实验和Cyclic Voltammetry实验表明激发态光催化剂更容易被噻吩淬灭；2）自由基捕获反应表明涉及自由基反应过程；3）此反应的量子产率为0.87；4）分子间竞争实验表明富电子杂环相对于贫电子杂环具有更高的反应活性；5）DFT计算解释了反应的区域选择性结果，并得出苯并噻吩与噻吩参与的反应所涉及的机理是不同的（Fig. 4）。

（图片来源：Science）

最后，作者对利用此转化得到的扩环产物进行了衍生化实验。首先，产物3a可以通过选择性的酰胺还原，以82%的产率得到醛3ba。此外，产物3a可以通过H2O2或m-CPBA的化学选择性氧化，分别以85%和81%的产率得到亚砜和砜产物3bb和3bc。接着，产物3a中的不饱和键（羰基和双键）还可以通过LiAlH4或铑催化的选择性还原分别实现3bd（64%）,3be（76%）,3bf（87%）的合成。值得注意的是，利用产物3ai实现了与生物活性分子丙磺舒的缩合，以90%的产率得到产物3bi。此外，产物3ai中的羟基还可以通过PCC氧化为醛基以及亲核取代反应实现多样的转化（3bg, 92%;3bh, 92%）（Fig. 5）。

（图片来源：Science）

总结：德国明斯特大学Frank Glorius教授联合美国加州大学K. N. Houk教授报道了光诱导下噻吩的去芳构化扩环反应。反应通过BCB的插入，在温和条件下以良好的区域选择性实现了一系列双环扩环产物的合成。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以实现大规模合成。此外，产物的多样合转化表明了此反应的良好应用性。机理研究表明此反应涉及诱导的自由基反应机理。此研究为杂环化合物的扩环反应提供了新的思路。

文献详情：

Huamin Wang, Huiling Shao, Ankita Das, Subhabrata Dutta, Hok Tsun Chan, Constantin Daniliuc, K. N. Houk*, Frank Glorius*. Dearomative ring expansion of thiophenes by bicyclobutane insertion. Science,2023, 381, 75-81. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh9737.

微信号：chembeango101

投稿、转载授权、合作、进群等