二十年首现完全批准AD新药 阿尔兹海默症如何布局？

《科创板日报》7月15日讯（实习记者 张真） 近日，由卫材/渤健联合研发的AD新药Lecanemab（商品名：Leqembi）获FDA完全批准，成为2003年来首获FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。

由于业内药物研发失败案例频出，阿尔兹海默病长期被视作“天坑”领域。据美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病研发投入超6000亿美元，失败的临床药物超过300种，研发失败率超99%。

与之相对，在全球超5500万痴呆患者中，超6成是阿尔兹海默症患者。Mordor Intelligence预测，2027年阿尔兹海默病诊断和治疗市场价值将达到96亿美元。正是其市场之广阔引无数药企竞折腰。近十年，强生、礼来、默沙东等巨头面对阿尔兹海默病相继宣布研发失败，数以十亿计的研发资金也付之东流。

而如今Leqembi站在AD领域的最前锋，自然令业界为之振奋。

▌卫材/渤健在AD药早有布局

实际上，Leqembi并非是渤健（Biogen）/卫材（Eisai）第一次在AD新药上的布局。此前两家公司合作开发的AD新药Aduhelm（aducanumab，阿杜卡玛单抗）在2021年获批。但Aduhelm的上市之路堪称曲折，数次被判“死亡”，最后又神奇“复活”。

问题出在2015年开始的针对Aduhelm的两场临床三期试验，结果显示，301号试验和302号试验虽设计相同，但得到的实验结果却截然相反。其中，302号试验结果显示接受高剂量Aduhelm治疗的患者组，衡量认知能力的CDR-SB评分降低了22%，然而在301号试验中，接受高剂量Aduhelm治疗患者组的CDR-SB评分反而升高了2%。

此外，从渤健公布的详细数据来看，接受高剂量Aduhelm治疗的患者中，35%的患者出现脑水肿，18%到22.7%的患者出现脑部微出血。

当时，在渤健和卫材提交aducanumab的上市申请之后，在由FDA组织的专家委员会中，几乎所有的专家都对aducanumab投出了反对票，认为没有充分证据证明这款药物治疗阿尔茨海默症的有效性。

而其上市后，美国医疗保险和医疗补贴服务中心（CMS）也决定限制其医保覆盖范围，严格限制为仅用于参与临床试验的患者。

情理之中，其上市后销售业绩亦惨淡无比。据渤健公布的2022年报，Aduhelm全年收入仅在480万美元，远不及当时预期。2022年5月，渤健决定基本取消Aduhelm的商业化措施，并于同年4月宣布撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。

▌Leqembi商业化优势何在？

那么，如今与之背景相似的Leqembi，其实现商业化的优劣何在？

据FDA新闻稿，Leqembi的作用是减少大脑中形成的淀粉样斑块，这也是该疾病的一个明确的病理学特征。从卫材/渤健公布的Ⅲ期临床试验数据来看，与安慰剂组相比，Leqembi组的主要终点CDR-SB评分下降27%。

尽管试验结果显示Leqembi对减缓症状恶化有益，但相关数据表明，接受Leqembi治疗的实验组患者中有12.6%出现脑水肿，17.6%出现脑部出血。FDA表示，脑肿胀和脑出血虽仅有头痛、头晕、视力模糊等轻微症状，但仍是致命的。

结合卫材对其2.65万美元/年的定价，因此能否取得医保覆盖对Leqembi的商业化至关重要。过去Aduhelm由于其疗效证据不足而未获医保报销，间接导致了其商业化的失败。

据媒体消息，在Leqembi获FDA完全批准不久后，美国医保宣布将为患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默症的患者承担其大部分费用。

联邦医疗保险和医疗补助服务中心的数据显示，享受传统医疗保险的患者将支付Leqembi 费用的20%。基于此，研究医疗保健问题的非营利组织KFF估计，患者将支付约5000美元/年的自付费用。

值得一提的是，由于携带两个APOE4基因突变拷贝的患者出现脑肿胀和脑出血的概率更高，患者在服用Leqembi前应进行检测以防携带突变拷贝。CMS表示，APOE4突变检测项目已纳入医疗保险覆盖范围。

总体而言，作为一款完全获批并有医保覆盖的AD新药，Leqembi后续的市场表现值得期待。

▌换种思路？AD的多样疗法

作为治疗阿尔兹海默症的新药，Leqembi的给药方式为每月两次静脉注射。包括卫材/渤健的“前作”Aduhelm，以及日前在Ⅲ期试验取得成功的礼来的Donanemab等AD新药，均是基于体重的静脉注射形式给药。

但治疗阿尔兹海默症的方式是可以多样的。今年6月法国公司Carthera就宣布完成了4千万美元的B轮融资，将用于推进基于超声波的SonoCloud设备，这款设备通过植入颅骨启动后能保持血脑屏障约6小时的开放状态，以提高大脑中治疗分子的浓度。

Carthera在2022年3月宣布了SonoCloud在治疗阿尔兹海默症的安全性和有效性试验评估，结果显示，该设备能破坏阿尔兹海默症患者的血脑屏障，同时大多数患者的淀粉样蛋白负荷也有下降。

此外据《国际医学研究杂志》，也有患者在接受肠道菌群移植后使阿尔兹海默病症状得到改善的案例，不过目前在资本市场，药物治疗仍然是已经验证的针对AD的主流疗法。

回归国内视角，也有药企正推进针对阿尔兹海默症新药的布局。2019年11月，绿谷制药研发的甘露特钠（GV-971）获NMPA批准上市。其余包括海正药业的AD-35、长春华洋的琥珀八氢氨吖啶片则分别处于Ⅱ期、Ⅲ期临床试验阶段。

此外，今年3月，恒瑞医药AD新药SHR-1707注射液用于治疗早期阿尔茨海默病的Ib期临床试验，在中国科学技术大学附属第一医院完成了首例患者入组及给药。该药品系国内首款自研抗Aβ单抗。

未来，国内外药企是否将在阿尔兹海默症赛道上取得更多里程碑进展？《科创板日报》将予以持续关注。