神经内分泌瘤（NET）潜力靶点：SSTR2

生长抑素(Somatostatin, SST)是一种多功能的多肽激素，由大脑、胃肠道、视网膜、免疫和神经内分泌细胞以及胰岛D细胞对不同的刺激产生。SST作为不同细胞功能的内源性抑制性调节因子，能调节发育、增殖、代谢、分泌和神经等过程。

SSTRs属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。SST通过结合5种生长抑素受体(SSTR1-5)发挥广泛的生物效应，其中，SSTR2有两个剪接变体：SSTR2a, SSTR2b。

SSTRs的大小在356 ~ 391个氨基酸残基之间，总体序列同源性为39 ~ 57%，其差异主要在氨基端和羧基端，以及在第7个跨膜区存在一个高度保守的基序YANSCANPI/VLY。SSTR2a和SSTR2b的不同之处在于它们羧基末端的长度。

在正常组织中，SSTR2 mRNA和蛋白广泛表达；然而，它们的表达情况不一致，SSTR2 mRNA在大脑和肾脏中表达水平较高。

此外，SSTR2在多种实体瘤中呈高表达。一项对20种肿瘤中SSTR2表达情况的研究表明，有13种肿瘤IHC阳性率都超过50%，其中最高的是神经内分泌肿瘤和甲状腺癌，此外还有结直肠癌、肝癌和尿路上皮癌等。

SSTR2的表达[3](A)The summary graph of the SSTR2 immunohistochemistry (IHC) positive rate in the human protein atlas.(B)The SSTR2 IHC results of 20 cancers.

• 作用机制

生长抑素能通过多条信号通路介导其信号传递，这一系列级联反应能通过激活不同的酪氨酸磷酸酶进而抑制肿瘤生长（作用于激素的分泌）和阻断增殖（抗增殖和促凋亡作用），也能抑制生长因子的分泌，如生长激素或IGF-1，其在抑制肿瘤生长（抗血管生成）中起主要作用。

• SSTR2与疾病

如前所述，SSTR2在多种实体瘤中过表达。包括神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和肺癌等。

此外，SSTR2的表达也与内分泌和代谢紊乱有关，如库欣综合征、肢端肥大症和垂体ACTH高分泌症。目前已有多种基于SSTR2靶点的药物用于这些疾病的治疗。

目前在研的SSTR2药物多集中于多肽核素偶联药物和合成多肽。诺华的(177镥)镥氧奥曲肽于2018年获FDA批准上市，主要治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。

镥[177Lu]氧奥曲肽多肽受体及其类似物介导的放射性核素治疗已获得欧洲核医学协会指南、NCCN神经内分泌肿瘤指南和CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南的共同推荐。目前国内还未有同类产品上市，今年2月，恒瑞医药宣布其镥[177Lu]氧奥曲肽注射液在国内获批临床。

其他部分药物在研情况如下：

参考：

1. Doi: 10.3390/biom12020312.

2.Doi: 10.1007/400_2009_29.

3.DOI:10.3389/pore.2022.1610196

4.Doi: 10.3390/molecules25174012.

5.Doi: 10.1016/j.yfrne.2013.07.005. Epub 2013 Jul 18.

6.https://www.proteinatlas.org/