免疫调节药物可以帮助清除HIV病毒库吗？

来源：https://www.poz.com/article/can-immunemodulating-drug-help-clear-hiv-reservoir

根据国际艾滋病协会HIV 科学会议(#IAS2023) 和之前的 HIV Cure &免疫治疗论坛。更重要的是，ruxolitinib (Jakafi) 可能有助于维持干细胞移植后似乎已治愈的男性的长期缓解。

“我们对 ruxolitinib 进行的 II 期人体研究提供了原理证明，即最初为炎症性疾病开发的 JAK 1/2 抑制剂可以减少 HIV 储存库，”该研究的主要作者、亚特兰大埃默里大学的博士生 Monica Reece 告诉 POZ 。“我们已经证明，鲁索替尼可以通过缩短携带潜伏病毒的细胞的寿命和阻止使病毒储存库持续存在的炎症来减少储存库。”

虽然抗逆转录病毒治疗可以阻止艾滋病毒的复制，但该病毒会将其基因蓝图（称为原病毒）插入人体细胞的染色体中，建立一个持久的病毒库，抗逆转录病毒药物无法到达该病毒库，免疫系统也无法识别该病毒库。系统。即使病毒复制受到抑制，艾滋病毒感染者也可能会出现持续的免疫功能障碍和炎症，从而导致一系列健康问题，包括心血管疾病和神经认知障碍。

在抗逆转录病毒药物存在的情况下，这些潜伏的原病毒可以无限期地休眠在静息的 CD4 T 细胞中，但它们通常在药物停止后不久就开始产生新病毒，从而对治愈造成重大障碍。HIV治疗研究人员尝试了多种方法来杀死潜伏感染细胞、清除潜伏病毒、永久沉默休眠原病毒，甚至从宿主细胞中切除病毒基因。

高级研究员 Christina Gavegnano 博士在埃默里大学新闻发布会上表示：“艾滋病毒治愈的障碍是病毒隐藏在细胞 DNA 内。”“黄铜环是一种可以消除这些储存细胞的药剂，最终可以消除人体内的艾滋病毒。”

鲁索替尼试验

IIa 期艾滋病临床试验组 A5336 试验招募了 60 名成年 HIV 感染者，他们接受稳定病毒抑制的抗逆转录病毒治疗至少两年，并且 CD4 计数高于 350。40 名参与者被随机分配到他们的治疗方案中添加鲁索替尼，为期 5 个月。几周内，20 人只服用抗逆转录病毒药物。

Ruxolitinib 是一种口服 JAK 1/2 抑制剂，可干扰 JAK-STAT 信号通路中的关键步骤，该通路涉及细胞增殖、免疫调节和炎症。它用于治疗对类固醇无反应的骨髓纤维化和移植物抗宿主病等疾病。

Gavegnano 和同事十多年来一直在研究鲁索替尼。早在 2016 年，他们就报告说，在实验室研究中，该药物可以减少人类巨噬细胞中的 HIV 复制，并改善小鼠中与 HIV 相关的脑部炎症。她后来报告说，第二代 JAK 1/2 抑制剂 baracitinib (Olumiant) 减少了最近感染的猴子中携带潜伏病毒的 CD4 细胞的数量。

正如之前报道的，主要的 A5336 试验表明，ruxolitinib 显着降低了免疫激活和细胞存活的标志物。Reece 及其同事更仔细地研究了该药物对外周 HIV 储存库以及与 HIV 持续存在相关的免疫生物标志物的影响。接受鲁索替尼治疗的研究参与者被分为高病毒库（顶部三分之一）或低病毒库（底部三分之二）。在使用鲁索替尼五周后，他们又接受了七周的随访。

研究人员测量了外周血细胞中整合的艾滋病病毒前病毒 DNA，并记录了随时间的变化。他们发现，从第 5 周到第 12 周，接受鲁索替尼治疗的病毒储量较高的参与者的前病毒 DNA 显着下降。在低储库的鲁索替尼接受者中，储库大小没有变化，而那些没有接受药物的受试者则显示出轻微的增加。根据病毒衰减率，他们计算出在不到三年的时间内就有可能实现 99.99% 的病毒清除率。

接受鲁索替尼治疗的参与者在与免疫激活和失调、细胞存活以及储存库建立和扩张相关的众多生物标志物方面也表现出更大的变化。基于这些发现，研究人员确定了“利基”生物标志物，可以预测哪些个体在接受鲁索替尼治疗时可能会经历严重的储库衰退（BCL/KI67、pSTAT5、CD127 和 IL-10）。

这项分析的局限性在于，研究小组只观察了外周血细胞中隐藏的病毒，而不是淋巴结或所谓的避难所，如中枢神经系统或肠道，这些部位不受免疫系统的影响。

研究人员得出结论，这项研究提供的证据表明，JAK 1/2 抑制剂可以逆转免疫功能障碍，并减少 HIV 感染者亚群中病毒库的大小。寻求更长治疗时间的研究正在进行中。他们建议，如果这些发现得到证实，鲁索替尼或巴瑞替尼可能会被用作“基于治愈的根除策略的支柱”。

主要 A5336 试验的主要作者 Vincent Marconi 医学博士表示：“这些数据很有价值，因为它们表明 JAK 抑制剂可以有助于艾滋病毒的长期治疗策略，但它们也可以用于减缓由艾滋病毒引起的炎症过程。其他传染病”，可能包括急性COVID-19和长期 COVID。

日内瓦病人

鲁索替尼只是在早期研究中显示出作为治疗策略的希望的众多药物之一，但会议上的另一场演讲增加了它的分量。

巴黎巴斯德研究所的 Asier Sáez-Cirión 博士报告称，一名被称为“日内瓦病人”的男子似乎是第六位在接受干细胞移植治疗癌症后治愈艾滋病毒的人。但与其他五人不同的是，他接受的干细胞来自一位捐赠者，该捐赠者不具有阻止艾滋病毒进入细胞的罕见突变（CCR5-delta32）。

该男子被诊断患有侵袭性肉瘤，并在 2018 年 7 月接受干细胞移植之前接受了化疗和全身放疗。他患有急性和慢性移植物抗宿主病，并接受了包括鲁索替尼在内的各种免疫抑制药物治疗。他于 2021 年 11 月停止了抗逆转录病毒药物治疗，20 个月后，艾滋病毒仍然检测不到。

研究人员仍在努力了解为什么这名男子在移植不带 CCR5-delta32 突变的干细胞后明显痊愈，而其他尝试却失败了。

例如，2013 年，现就职于加州大学旧金山分校的医学博士 Timothy Henrich 及其同事描述了波士顿的两名 HIV 阳性男性，他们接受了使用所谓野生型干细胞的移植治疗淋巴瘤。波士顿患者引起了相当大的兴奋，因为他们在停止抗逆转录病毒治疗后似乎控制了艾滋病毒。但当他们在停止治疗三个月和八个月后经历病毒反弹时，希望破灭了。

其中一个因素可能是日内瓦患者使用鲁索替尼（ruxolitinib），他多年来一直服用鲁索替尼来治疗持续的移植物抗宿主病。瑞士日内瓦大学医院的医学博士亚历山德拉·卡尔米 (Alexandra Calmy) 在 IAS 媒体吹风会上表示，该药物“可能具有减少病毒储存和避免病毒反弹的作用”。Henrich 也告诉 POZ，鲁索替尼可能有助于该男子的长期缓解。然而，其他专家怀疑移植物抗宿主反应本身可能引发了艾滋病毒缓解。

对于不需要干细胞移植来治疗危及生命的癌症的人来说，干细胞移植风险太大，而且这种密集且昂贵的手术对于全世界大多数艾滋病毒感染者来说是不可行的。但像这样的案例提供了线索，可以帮助科学家制定策略，从而实现更广泛适用的功能性治疗。大多数专家预测，可能需要采取组合方法，鲁索替尼等药物可能是其中的一部分。

注：要想拥有健康的免疫系统，最需要做的事就是平衡膳食，摄入人体所需的各种维生素和营养，维持良好的生活作息和心理健康，免疫系统的稳态和平衡才是重中之重。

你可以这样想：要是你有一辆生锈的破汽车，已经当越野车开了几十年，车轴坏了，轮胎瘪了，前灯也碎了，你觉得加点特种汽油、抛个光，就能让它恢复如初吗？之前毫不爱惜造成的损伤，是无法奇迹般消除的。想让车的性能更好，跑得更久，只有好好保养——你或许猜到了，身体也是一样。假如你想“强化”免疫系统，让免疫系统保持良好状态，就从好好照顾自己开始吧：选择健康的生活方式，由千百亿细胞共同编织的复杂免疫系统就能工作得更长久。可惜它不能永远工作，车也好，人也好，都有寿命。但更长久总归更好——免疫系统应该是平衡的，处于稳态，既有一定的攻击性又能保持冷静。

你需要的是把动作牢记于心的优雅舞者，而非力大如牛、四处冲撞的橄榄球员。大多数情况下，免疫系统都是在恰好发挥应有的功能。

正是由于对免疫系统及其机制的误解，许多关于健康和强化免疫系统的不实言论才有了生存空间……事实上，尽管HIV/AIDS的名称中已经将“免疫”包含其中，但在国内，绝大多数情况下，并没有免疫科的医生参与诊疗，日常的“讨论”通常也与免疫系统无关，即使偶尔涉及免疫，比如CD4计数和比值等，也已将免疫系统的复杂性和危险性抛掷脑后，想一想免疫系统所牵涉的大量难懂的细节和复杂的相互作用，我们就能理解操控免疫系统是一项多么艰巨的挑战……我们所知，甚至一点皮毛都算不上。

包含本次记录的鲁索替尼在内，免疫调节剂在治疗HIV感染过程中戏剧般的效果已多次出现，JAK-STAT信号通路具有多效应性，涉及细胞增殖、免疫调节和炎症，抑制免疫激活可减少复制所需的细胞底物，调控细胞增殖则可以增加储存库细胞凋亡，抑制炎症则直接改变了疾病进程……