王建祥：从技术到产品，CAR-T每一个细节都是重大科学问题

前言

近年来，我国嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗研究取得了丰硕进展，尤其是血液肿瘤领域，临床应用日益拓展。在此过程中，主要研究者（PI）发挥了关键作用，无论是基于临床需求的源头创新，还是临床研究整体设计及质量把控等，全程“掌舵”和领航。

本期“大咖荟客室”特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授点评国内CAR-T研究现状，分享团队研究成果与经验，为临床研究及临床实践提供指导与借鉴。

IIT为主、IND渐增，发展态势积极

——中国CAR-T研究现状

Q1近年来中国CAR-T治疗探索取得了诸多重要进展，请您简要介绍一下血液肿瘤中的研究情况如何？您认为中国CAR-T研发现状与欧美国家之间有无差异？

王建祥教授：近些年我国的CAR-T治疗进展非常快，尤其是血液肿瘤领域，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，总体疗效和安全性都较好。就临床研究类型而言，目前仍以研究者发起的研究（IIT）为主，新药试验（IND）数量相对较少，但在逐步增多。

白血病领域，CAR-T的研究主要聚焦于急性淋巴细胞白血病（ALL），靶点包括CD19、CD22、CD7等，很多临床研究结果已经发表，无论B-ALL还是T-ALL，CAR-T都可带来获益。尤为可喜的是，血研所开展的针对成人B-ALL的CAR-T的IIT已经取得阶段性成果，CAR-T产品有望上市。

国内针对淋巴瘤的CAR-T研究也很多，靶点除了CD19之外，还有CD20、CD7等。骨髓瘤领域也有多个靶点的CAR-T取得了非常好的效果，包括BCMA、GPRC5D等，其中靶向BCMA的CAR-T即将获批上市，也是通过IIT开发和验证。由此，中国患者将迎来更多国产CAR-T治疗选择。

与欧美国家的CAR-T研发相比，我国有很多差异化的发展特色，比如国内的 CAR-T研究进展非常多，转化于临床的速度也较快，一些新型CAR-T如双靶点CAR-T、FasT CAR技术等都能很快地转化到临床应用中。同时，我们的临床研究尤其是IIT的结果产出和发布速度也是非常快的，让国际业界能快速了解中国的CAR-T研究成果。

但相较于欧美国家，我国CAR-T的IND数量、覆盖的疾病领域和适应症相对较少，更多的是IIT，发展路线具有中国特色，因为CAR-T的商业化背后涉及到很多的考量因素。

总体而言，中国的CAR-T发展态势是非常积极的，未来还需进一步提升临床研究的创新性（包括CAR-T的创新性、治疗疾病和治疗方案的创新性等）以及研究质量，力争发表更多高影响力的论文。

Q2您和团队在血液肿瘤CAR-T治疗方面开展了诸多探索，能否为我们介绍一下相关研究进展？

王建祥教授：血研所团队早在20余年前就开始了对血液肿瘤免疫治疗的一系列基础和转化研究工作，例如白血病细胞逃逸免疫监视的机制、如何通过增强免疫监视的能力来达到免疫治疗作用等。基于单抗研究技术的积累，我们克隆了一大批基因工程抗体序列，改造了一系列特异性多功能抗体，通过对T细胞的修饰，增强了免疫功能，有效改善了T细胞杀伤白血病细胞的能力。这些工作为后续的CAR-T探索奠定了坚实基础，基于这些结构，我们研发形成了自己的CAR-T。有了数十载的深厚积淀，血研所才能走在CAR-T研究的前沿。

CAR-T靶点方面，目前已经覆盖了针对B细胞的CD19、CD20、CD22等，针对T细胞的CD7、CD5等，针对髓细胞的CD123、CD33、FLT3等，针对骨髓瘤的BCMA、CD38等靶点。基于已有的基因工程抗体序列，可以制备出相应的CAR。

同时，为了增强CAR-T功能，团队也做了相应的基础研究，以期提升T细胞活性和杀伤肿瘤细胞的能力、减少耗竭。为了提高CAR-T的通用性，我们研制了通用型CAR-T，以及CAR-NK等，布局了丰富的管线。

实验室研究相对更为容易，而从实验室转化到临床研究，则需要跨越一大步，并非易事。目前血研所已有两款CAR-T进入了临床，一款是CD19 CAR-T，前期通过IIT和企业的转化，已经完成了关键性Ⅱ期临床试验，近期有望获批上市。另一款是CD19/CD22双靶点CAR-T，IND已经获批。团队也在继续努力将更多CAR-T实现临床转化，使更多患者有机会受益。

“每一个细节背后都是重大的科学问题”

——CAR-T的转化与优化

都需要突破重重“壁垒”

Q3CAR-T向临床的转化以及疗效和安全性的提升方面有哪些主要挑战？

王建祥教授：一款CAR-T要成功转化于临床，需要解决很多问题，包括治疗的缓解率、缓解深度、疗效的持久性、安全性和耐受性、可及性等等，每一个细节背后都有重大的科学问题在里面。比如提高可及性，就涉及到缩短CAR-T制备时间、降低费用成本等，需要技术攻关。CAR-T的疗效和安全性优化同样面临一系列技术问题，从靶点选择到CAR的结构改造等等，比如抗体区设计、逻辑门策略、活性调节和毒性控制等。

实验室研究相对更容易，可以得到很多新发现，但这些新的发现如何安全、有效地转化于临床，是一项庞大的工程，面临很多挑战，可能源头积累很多，但真正能走到临床验证阶段的技术就大大减少，即“上游大，出口小”。

进入到临床研究阶段以后，CAR-T作为一种新型治疗技术，相较于其他的肿瘤新药临床研究有很多的特殊性和难点，生产程序、工艺与传统药物完全不同，治疗所带来的毒副反应表现也有很大差异，患者管理需要一套全新的流程和策略。制备时间成本、治疗费用成本是目前限制CAR-T应用的重要因素，解决了这两大关键问题，CAR-T才能更广泛地应用于临床。

Q4您领导的“中国免疫细胞治疗协作组”核心目标是什么？有哪些工作规划？

王建祥教授：中国免疫细胞治疗协作组（CITN）的核心目标主要是为了推动免疫细胞治疗技术创新发展，促进和深化大家对这个领域的认知。

中国有庞大的患者基数，是非常宝贵的病例资料库，因此我们希望借助于CITN这一平台，建立起中国的细胞治疗数据库，积累真实世界数据，通过数据分析进一步了解CAR-T治疗为患者带来的获益与风险、为疾病领域带来的改变，以及影响疗效的因素、药物经济学效益等，助力CAR-T治疗水平的提升。此项工作目前正在推进中，希望业内同道能够积极地提供病例，共同积累并共享数据，通过一种合适的机制将我国的 CAR-T研究成果高水平地展现，期待能够早日产出。

CITN后续也将组织开展一些学术活动，把大家聚集到一起，共享进展，共谋未来，携手推动我国免疫细胞治疗事业的高质量发展！

专家介绍

王建祥

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 副所院长

• 中华医学会血液学分会 第十届主任委员

• 中国医师协会血液科医师分会 副会长

• 中国医师协会内科医师分会 副会长

• 国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任

• J Hematol & Oncol (IF7.4) 副主编

• 中华血液学杂志 主编（2012-2016）

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 （2012-2015）

• “杰青”、 “新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家

• CD19、CD33 CAR-T主要研发者

• 白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效。

• 牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南。

• NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)。

【大咖荟客室】栏目介绍

大咖荟客室将持续聚焦实体肿瘤、血液病的临床和科研领域，与行业领域的大咖深度对话，将先行者的宝贵经验与最新前沿进展相结合。多位重量级大咖将陆续登场，敬请期待！

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编辑 | 玥立

审核 | 王建祥

排版 | 微微