“返老还童”血浆中的促年轻因子

撰文 | Qi

异体共生等“返老还童”研究已证明年轻动物血液中的某些成分可逆转老年小鼠神经发生、突触可塑性和认知功能等与年龄相关的衰退，但这种活性成分的身份仍然未知。

2023年8月16日，来自加州大学的Saul A. Villeda团队在Nature杂志上发表了一篇题为“Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing”的文章，他们证明血小板衍生趋化因子PF4（CXCL4）是延缓衰老大脑的关键，可作为减轻炎症和挽救老年认知的潜在治疗靶点。

为了确认活性成分的身份，研究者首先对幼鼠血浆制剂中残留的细胞成分进行功能研究，发现血小板组分的全身给药可同样对衰老大脑有益，于是作者把目光集中在一种血小板释放的趋化因子PF4上，因为该因子已被证明与运动对大脑的有益影响相关【1】且在年轻小鼠血浆中的水平明显高于老年。为了确认其效用，研究者对老年雄性小鼠分别注射PF4或生理盐水24天，与后者相比，PF4组老年小鼠海马体中促炎基因Tnf、Nfkb1、补体因子C1qb和小胶质细胞激活标记物CD11b等表达降低。基于此，他们构建了Pf4-KO小鼠，这些中年小鼠海马中的C1q水平和CD68+活化小胶质细胞有所增加，表明PF4对减轻神经炎症的重要性。

为进一步研究全身PF4给药引起的分子变化，作者对PF4注射组和对照组的老年小鼠海马进行RNA-seq分析，差异表达基因的GO分析显示与突触传递相关的变化，PF4处理组突触可塑性相关标记物如Bdnf、Ntf3表达增加。就外周系统而言，在老年小鼠中观察到的已知与年龄相关的髓系细胞/淋巴细胞比率增加在PF4处理后发生逆转，恢复了髓系和淋巴细胞更年轻的基因特征且减少了炎症信号相关基因的表达。

研究表明针对衰老大脑和全身与年龄相关的炎症信号变化可对抗甚至逆转衰老过程中的认知功能下降，于是作者想测试全身给予PF4后能否改善老年小鼠的认知能力。在新物体辨别实验（NOR）和Y迷宫测试中，接受PF4治疗的老年小鼠相对于熟悉的条件偏向于新物体和新臂，而生理盐水处理的对照小鼠则没有表现出偏好，水迷宫实验显示也显示PF4组对平台位置的记忆能力有所改善。为了确认PF4的转化潜力，作者进一步对老年雄性小鼠全身注射源自人类血小板的人PF4 (hPF4)，再次用上述行为学实验评估其学习记忆能力，得到一致结果。

之前的工作指出趋化因子受体CXCR3主要介导PF4发挥作用【2, 3】，但公开可用数据表明CXCR3几乎只表达于外周髓系和淋巴细胞群。为了确认CXCR3作为PF4对衰老海马有益影响的可能中介。作者给老年Cxcr3-KO小鼠注射PF4或生理盐水并评估对海马神经炎症、转录变化和认知功能的影响，结果显示 CXCR3的缺失会消除突触可塑性相关标记物（Lgi1和Neurod1）的表达，而PF4处理可引起促炎基因表达水平降低，三项行为学测试也显示出一定程度上的改善。

综上所述，这项工作表明血小板衍生的趋化因子PF4是一种促年轻因子，可以减轻年龄相关的神经炎症，引发突触可塑性相关的分子变化，并挽救老年小鼠海马依赖的学习和记忆，因此，可将该因子作为减轻炎症和挽救老年认知的潜在治疗靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3

参考文献

1. Leiter, O. et al. Exercise-induced activated platelets increase adult hippocampal precursor proliferation and promote neuronal differentiation. Stem Cell Rep. 12, 667–679 (2019).

2.Lasagni, L. et al. An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4. J. Exp. Med. 197, 1537–1549 (2003).

3.Deng, S. et al. Non-platelet-derived CXCL4 differentially regulates cytotoxic and regulatory T cells through CXCR3 to suppress the immune response to colon cancer. Cancer Lett. 443, 1–12 (2019).