创新升白，强效守护——重大创制国家一类新药拓培非格司亭详解

导语

肿瘤支持治疗领域，骨髓抑制引起的中性粒细胞减少是影响治疗及预后的主要因素，严重者甚至发生中性粒细胞减少性发热（FN），造成化疗剂量降低、化疗延迟、住院时间延长、生活质量下降，甚至死亡风险增加。预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是肿瘤患者按期进行全剂量强度化疗的保障1-3。

2023年6月30日获批的拓培非格司亭是目前唯一采用支链PEG修饰的1.1类创新药，并获得“十一五”国家科技重大专项认证。作为新一代长效G-CSF，拓培非格司亭与传统PEG-rhG-CSF存在哪些差异呢？让我们跟随笔者，一起揭开拓培非格司亭神秘的面纱。

Y型PEG结构

保留更大生物活性，提升更高ANC水平

现有PEG-rhG-CSF中，修饰rhG-CSF的PEG包括直链（线型）PEG、改良直链（线型）PEG以及支链（Y型）PEG结构，线型PEG结构的分子量均为20 kD，Y型支链PEG修饰结构的分子量达40kD，半衰期达56.9-90小时4。

PEG分子量大小是影响生物活性的关键因素之一5。Y型PEG结构具有更大的分子量、更复杂的分子构象，可进一步优化药效与药代动力学特性之间的平衡，实现更高的生物学活性。拓培非格司亭的Y型PEG较线型PEG分子量更大，因此，体内活性更高，促进中性粒细胞生成、提升中性粒细胞计数（ANC）的作用更强6，见图1。

图1. 采用不同分子量PEG结构修饰后PEG-rhG-CSF的体内生物活性

药物体内活性表现为ANC增加，ANC提升水平越高，体内生物活性越强

同时药效学研究也显示，拓培非格司亭的半效应浓度（EC50）仅为20.36，对比传统PEG-rhG-CSF更低，表明其生物学活性更强7。

稳定的药理学作用

高效平稳升白同时患者更安全

PEG-rhG-CSF进入机体后，与髓系前体细胞表面的G-CSF受体结合，进而激活JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK/ERK等下游通路，调控基因转录，促进中性粒细胞前体细胞增殖；还可通过抑制CXCR4/CXCL12相互作用，促进成熟中性粒细胞向外周血释放8，9。

PEG-rhG-CSF对于肿瘤患者ANC水平的提升随时间呈现明显的“双峰”趋势10。ANC第一峰主要反映骨髓中成熟中性粒细胞向外周血的释放；第二峰反映PEG-rhG-CSF促进中性粒细胞生成，该作用包括促进髓系前体细胞增殖、抑制其凋亡，诱导中性粒细胞的分化、成熟，改善中性粒细胞功能活动等，这些发生在骨髓中定性与定量的扩增与某些病理特征相似，是造成骨痛的主要原因11-12。

作为新一代“升白药”，拓培非格司亭具有更低给药剂量，高效平稳升白同时降低骨髓过度动员潜在风险的优势。II期研究发现，拓培非格司亭给药后患者的ANC绝对值呈现出明显的双峰趋势，ANC第二峰值为6.9×109/L，对比传统PEG-rhG-CSF第二峰更平缓，表明其促进中性粒细胞生成的作用更稳定，过度刺激骨髓再生，导致骨痛的风险更小，对于患者更安全13。

拓培非格司亭安全性汇总数据显示，患者在接受细胞毒类药物化疗后，每个化疗周期中接受单剂量拓培非格司亭注射给药，临床研发中报告的与试验药物相关的不良反应的发生率均低于10%4，表明拓培非格司亭整体安全性、耐受性良好。

拓培非格司亭Ⅲ期临床研究显示，在每个化疗周期抗肿瘤药物给药结束后48小时（±12小时）单次皮下注射拓培非格司亭固定剂量2mg或按体重给药33μg/kg，能有效降低3级、4级ANC减少的发生率和缩短持续时间。并且与其他短效或长效G-CSF相比，拓培非格司亭骨髓过度刺激相关的不良反应发生率较低，表明其可潜在降低骨髓过度刺激风险14。

作为我国具有自主知识产权的新一代长效升白药，拓培非格司亭在保证高效升白的同时，还具有更佳的安全性和用药便捷等特点，是抗肿瘤治疗中预防中性粒细胞减少症的卓越之选。随着拓培非格司亭的获批上市，相信必将为更多的肿瘤化疗患者保驾护航，惠及更多患者！

拓培非格司亭将为临床治疗提供更多选择，期待未来为肿瘤患者带来更多的临床获益。

参考文献：

1. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,等. 中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.

2. NCCN Guidelines®: Hematopoietic Growth Factors, Version 2.2023 — March 6, 2023.

3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 临床肿瘤学杂志,2021,26(7):638-648.

4. 拓培非格司亭注射液说明书.

5. https://inf.news/en/science/6bc1d75691ceab5d726b47201596221d.html

6. Bailon P, et al. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6(1):1-16.

7. 拓培非格司亭生物学活性检测报告.

8. Theyab A, et al. Hematology. 2021;26(1):628-636.

9. Rosales C. J Leukoc Biol. 2020;108(1):377-396.

10. 刘鹏,等.中国新药杂志, 2012, 021(008):895-898.

11. 石远凯,等. 中华医学杂志,2006,86(48):3414-3419.

12. Lambertini M, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(1):112-128.

13. 拓培非格司亭Ⅱ期研究报告.

14. 拓培非格司亭III期研究报告

来源：歆语SPENCER

审校：Faline

排版：Faline

执行：Faline

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