专访金华君博士：TIL细胞疗法是攻克实体瘤关键选手，市场一片蓝海

2011年，当PET-CT显示肝脏、胰腺上都出现可怕的黑色斑点时，Jamie Goldfarb知道自己的黑色素瘤已经全身扩散，到了晚期。医生预测她的五年生存率只有14％。幸运的是，Jamie Goldfarb在美国国家癌症研究所接受了一种试验性的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）免疫疗法，随后她的几十个肿瘤病灶全部消失，至今，已无癌生存近10年。

获益于TIL疗法的Jamie Goldfarb

（来源：Melanoma Research Alliance官网）

TIL疗法由Steven Rosenberg教授开创，其细胞取自患者肿瘤组织，是与肿瘤细胞长期“抗争”而存活下来的“天然克星”。这些TIL细胞一旦被重新分离、激活及规模化放大培养，便可在不伤及“无辜”正常细胞的前提下，精准靶向杀伤肿瘤细胞。

放眼全球，TIL疗法赛道处于积极、蓬勃的发展态势。近期，TIL疗法领先公司Iovance宣布，在一次Type B III期临床前会议上收到FDA反馈认可IOV-LUN-202的临床设计，意味着其TIL疗法LN-145作为PD-1抗体的后线治疗可能获得加速批准。此外，LN-144（Lifileucel）的上市申请PDUFA日期为今年11月25日，有望成为全球首个获批上市的TIL细胞新药，用于治疗晚期黑色素瘤。国内也已有6款TIL候选产品获得了NMPA的临床试验默示许可。其中，君赛生物凭借开发全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞新药及全球首创的非病毒载体基因修饰TIL细胞新药，成为国内TIL行业的领先玩家之一。

君赛生物如何能做到“两个全球首创”的亮眼成绩？TIL疗法赛道即将迎来首个上市产品，振奋人心，该赛道未来发展趋势几何？近日，医药魔方Pro有幸采访到君赛生物创始人，CEO&CTO金华君博士，谈谈他与TIL疗法的故事，以及TIL疗法的发展与未来。

金华君，博士，研究员。上海君赛生物科技有限公司创始人，CEO&CTO。金华君博士拥有丰富的产学研医跨界经历和资深的肿瘤生物治疗经验，曾开发全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞新药品种，全球首创的非病毒载体基因修饰TIL新药品种，国内首个非病毒载体CAR-T细胞新药品种，以及全球首个自表达抗体的CAR-T细胞治疗技术。主持“重大新药创制”国家科技重大专项、国家自然科学基金、上海市生物医药科技支撑专项等国家或省部级课题12项；以第一或通讯作者在J Immunother Cancer.，Cell Death Dis.，Mol Oncol. 等杂志发表SCI论文21篇；申请发明专利108项（授权26项），国际PCT 39项。

"我始终坚信可以为攻克实体瘤做些什么"

从1997年踏入生命科学领域到现在的近30个年头里，金华君博士一直在从事肿瘤生物治疗新策略的开发和应用研究。金华君博士曾先后开发全球首个自表达抗体的CAR-T新药品种，显著提高治疗实体瘤的临床疗效；开发国内首个非病毒载体CAR-T细胞新药（CXSL1900003），大幅降低生产成本。

然而实体瘤未被满足的临床需求是巨大的，因为CAR-T疗法受限于仅能识别膜表面抗原，瘤内扩散能力较差，导致其整体临床疗效捉襟见肘，远不够理想。此外，动辄百万元的药品价格，也让很多肿瘤患者望而却步。降本增效，提高药物可及性是整个实体瘤治疗领域的目标，任重而道远。

“在东方肝胆外科医院工作期间，癌症患者的痛苦、对生命的渴望、对新技术的期待，让我觉得越是艰难，越值得我们深扎进去，我也始终坚信我可以为攻克实体肿瘤做些什么。2019年创立君赛生物，与其说是时机和机缘，不如说是责任和使命，因为我坚信TIL疗法是最有望攻克实体瘤以及改变实体瘤治疗格局的重量选手。” 金华君博士说道。

其实早在2010年，金华君博士便开始TIL疗法的早期开发，2016年启动TIL疗法针对高级别脑胶质瘤的临床研究，这在国内是最早的。基于这些早期探索的积极进展，2019年6月，君赛生物落址上海，金华君博士开启了第二段创业旅程。

TIL疗法是一个年轻而极富想象力的细胞疗法选手

TIL疗法发展至今已有近40年历史，缘于生产工艺难度高，导致全球范围内仍处于发展初期，诸多行业痛点仍有待解决。然而，相较于CAR-T等细胞疗法，TIL疗法具有1）靶向性强，可覆盖肿瘤异质性抗原靶点；2）肿瘤趋化因子受体高表达，肿瘤浸润能力强；3）天然TCR识别，安全窗口高；4）记忆性T细胞比例高，作用时间持久等优势，不可否认是一个年轻同时极富想象力的细胞疗法选手。

已有数据显示，TIL疗法不仅作为单药已在多种类型实体肿瘤中展现良好的临床疗效，与PD-1单抗等联用，更展现出卓越的临床价值。针对部分PD-1单抗耐药的患者，在接受TIL疗法单药一次性回输治疗后，也获得优异的疗效数据。可见，在对抗实体瘤方面，TIL疗法蕴含巨大的发展空间。

“TIL疗法一次用药，长期有效，有望颠覆全球实体瘤的治疗格局。君赛生物成立以来，我们不断精雕细胞，致力于研发高品质的TIL细胞新药。我们希望能够更好地守望生命，让广大患者获得最大程度的临床获益”，金华君博士说道。

不过，TIL疗法作为一种高度个性化的精准细胞疗法，整个赛道想要取得高速进展，还有许多共性问题有待探索和解决。

首先，肿瘤内部微环境通常极为恶劣，对具有肿瘤杀伤作用的免疫细胞会产生免疫抑制的负作用。因此，天然TIL细胞在应对部分恶性程度高的实体肿瘤时，活性可能被抑制，导致体内存续能力降低，影响临床疗效。针对天然TIL细胞进行特定的基因改造，敲除特定基因或引入新的外源基因，改善其体内增殖能力和存续时间，提升其应对难治性实体肿瘤的治疗潜力，是整个赛道的重要探索方向。

其次，追求技术革新的同时，也要注重降本增效。基因改造大多需要依赖费用高昂的病毒载体系统，这无疑会增加生产成本，进而降低药物可及性。针对该问题，君赛生物已建立基于新型PiggyBac转座子系统的非病毒载体基因修饰技术，不仅大幅降低生产成本（不及病毒载体的1/10），还规避了病毒载体潜在的生物安全风险。

此外，传统TIL疗法需要在TIL细胞培养阶段增加异体健康供者的外周血单个核细胞（PBMC）作为滋养细胞，且1份TIL细胞通常需要3个供者的PBMC，差异化供者细胞的增加也存在异源感染风险。同时，接受传统TIL疗法治疗的患者需入住无菌病房，因为需接受高强度的化疗预处理，TIL细胞回输后，还需反复输注大剂量IL-2，以维持TIL细胞的体内增殖，临床治疗副作用较大。

“我们的DeepTIL®技术平台可实现TIL细胞培养无需依赖滋养细胞，仅需低浓度IL-2，TIL细胞便可持续在体内克隆性增殖，同时可降低单例2~3万的生产成本。无法接受清淋预处理或IL-2不耐受的患者均可纳入我们的治疗范围，普通病房即可接受治疗，预计可为患者家庭节省15万/例的临床费用”，听到这里，我们看到一位创业者不变的赤诚初心。

参与全球化竞争一定要有差异化创新

谈及TIL疗法赛道的前景及趋势，金华君博士表示，随着Iovance全球首个TIL细胞新药即将获批上市以及越来越多的TIL候选药物进入临床研究阶段，TIL赛道未来是一片欣欣向荣的蓝海。未来3–5年内，也必将诞生属于我国的首款TIL细胞新药。同时，他强调，行业的发展一定需要有差异化创新，只有形成可以代表企业本身乃至代表中国的底层专利技术，才能在偌大的实体瘤治疗市场中，更好的发挥TIL的应用价值，参与细胞疗法的全球化竞争。

因为专注，所以 “专业”，我们看到君赛生物在这一点上，已经交出了一份优秀的答卷。君赛生物核心技术已布局30余项中国发明专利及国际PCT，生产工艺、技术体系等均明显区别于Iovance公司，形成了独有的专利壁垒，这从两个“全球首创”可见一斑。

GC101作为全球首款无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞新药，在针对多种类型晚期实体肿瘤的临床研究中，23例可评估患者，DCR达78.3%，ORR达34.8%，3例患者获得CR，无瘤生存最久的已近2年。

GC203是依托君赛生物全球首创的NovaGMP®基因修饰平台开发的首款非病毒载体基因修饰TIL细胞药物，可以稳定表达自发聚集、膜结合型细胞因子IL-7，提高TIL细胞体内扩增潜力和肿瘤微环境改造能力，增强肿瘤局部免疫，避免对免疫平衡的系统破坏，减少毒副作用。在针对复发难治性卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例可评估患者，DCR达84.2%，ORR达47.4%。

采访接近尾声时，金华君博士再次强调差异性创新的重要性。他说：“行业的发展需要大家共同推动，无论新老创业者，源头创新都是至关重要的，寻找差异化创新，形成底层专利技术，才能成为细胞疗法中的弄潮儿。”

采访后记

如果要用几个词来形容金华君博士，在沟通过程中，我们感受到的是真诚、医者仁心、不忘初心、精益求精……

金华君博士深耕肿瘤免疫机制研究和细胞疗法开发领域，具有丰富的高校、医院、企业跨界从业经历。他表示很感激每一次跨界经历，这些对他来说是极为宝贵的财富。不同的赛道，不同的技术，不同的挑战，不同的收获；不变的创业者，不变的临床需求，不变的创业初心，不变的攻克实体肿瘤的坚定信念。

金华君博士将每一个研发出来的新药比作自己的孩子，希望每一款新药都具有与众不同的差异化优势，具有治疗癌症的普适性，能最大限度给广大癌症患者带来临床获益。

“不忘初心，方得始终”。祝愿金华君博士在攻克实体瘤的道路上再创佳绩，也期待君赛生物的创新TIL疗法能够早日上市，为广大癌症患者带来福音。

参考资料：

https://www.curemelanoma.org/about-melanoma/melanoma-stories/survivor-stories/story/jamie-troil-goldfarb

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