喜欢吃臭豆腐、螺蛳粉吗?爱者恨不得顿顿吃,恨者闻都闻不得,作为美食界的“异类”,它们泾渭分明地同时拥有大批追捧和嫌恶。但没想到吧,抗衰界也有这样的物质!
它臭名昭著,是不少工业事故的罪魁祸首[1];
它有着标志性的臭味,让人避之不及,以至于被用作警示气;
高浓度的它,一个照面就能给人以重创[2];
但是近日,一项发表在知名期刊《PNAS》上的研究表示,这种物质能延寿30%!并带来诸多健康好处,促进健康衰老。能“自夸”抗衰界爱马仕的物质一抓一大把,但这种抗衰界“螺蛳粉”绝对能让你眼前一亮[3]!
一、抗衰界螺蛳粉?地球生命原始股!
有特殊气味的气体自然界里不在少数,但是如果说这是一种臭鸡蛋味气体,那很多人一定恍然大悟:哦!你说的原来是硫化氢啊,我知道,天然气里的那个!
没错,本文的主角的确是硫化氢,但是大家可能对它知之甚少。
硫化氢,无色、有du、易燃,但却可能是我们生活的这个地球的“生命初始股”,在生命起源和真核细胞最早发育过程中似乎都发挥着不小的作用,时至今日,硫化氢还在搭乘着彗星和陨石源源不断地来到地球上[4]。
图注:地球原始大气中富含硫化氢,故也可能促进了生命起源
当然,地球上也有大量的自产硫化氢,存在于火山、热泉等,与丰富能源伴生。因此,它也是石油、天然气等行业里,因为气体暴露造成S亡的主要原因之一[1]。
当暴露于较低浓度(10-500ppm)时,硫化氢会导致各种呼吸道症状,从轻症的鼻炎到重症的呼吸衰竭;当暴露于较高浓度(500-1000ppm)时,就会立即致ming,造成神经、心血管、肾脏、肝脏和血液系统暂时或永久性紊乱[2]。
图注:硫化氢致人S亡的案例时有发生
如此危险的气体为何能得抗衰研究者青眼?其实硫化氢虽然危险,但我们的身体又必须产出硫化氢,也就是说,我们实际上正在与硫化氢共存。
硫化氢合成酶广泛存在于大脑、肝脏、关节等全身组织器官,肠道菌群和血液里的红细胞也在恒定产出硫化氢。这些硫化氢作为内源性生物介质,正在作为一种“主要代谢调节剂”,并大有用处[4]。本项研究所探索的,正是它鲜少涉足的领域——抗衰延寿。
直接吸硫化氢,哪怕是医疗用的低浓度硫化氢,都会刺激眼睛和呼吸道黏膜诱发损伤[4],所以研究者们开发出了能在人体中缓慢释放的硫化氢供体,其中有机硫化氢供体能有效减少副作用和du性,已被用于多种J病的治疗。
本文中正是采用了两种有机硫化氢供体提供硫化氢,一种是在之前的研究中身经百战的经典选手GYY4137[5],另一种是能特异性靶向线粒体的智能选手AP39。
图注:常用有机硫化氢供体——GYY4139
用这两种硫化氢供体处理幼年线虫,研究者们发现了惊人的延寿效果。
在100μM的GYY4137的作用下,线虫的寿命延长了20%;另一位选手也不甘示弱,因为特异性靶向线粒体而不影响其他结构,研究者只用了GYY4137的1‰浓度——100nM的AP39,就实现了30%的更高效延寿效果。看来,在抗衰界也讲究“集中一点,登峰造极”。
图注:两种硫化氢供体干预后,线虫寿命分别延长了30%和20%
只延长寿命还不够,研究者们继续去探索了硫化氢对线虫健康状况的影响。
运动能力
对于普通的线虫来说,青春活力是短暂的,成年后第4天它们的运动能力就达到巅峰,然后到第16天降至最低。但是在硫化氢供体的作用下,GYY4137能让线虫的健康运动维持到成年后12天,而AP39能维持到成年后16天!别的线虫奄奄一息,实验线虫还“健步如飞”。
从肌肉力量的角度看,AP39也能在成年后第10天,让普通线虫日渐衰弱的力量再充值20%,帮它们成为一众同龄线虫里最强壮的那一个。
图注:硫化氢供体作用下,线虫运动能力的变化
线粒体功能的改善
既然是选择了一种专门靶向线粒体的硫化氢供体,那自然是要看看它对线粒体是不是有独特的维护能力。
随着年龄的增长,普通线虫体内的线粒体会逐渐破碎化,碎了的线粒体自然难以承担正常的代谢功能,就会影响到线虫的健康衰老。
普通线虫在成年第2天,线粒体破碎化开始大幅增加,完好线粒体只剩21%;但AP39影响下,第4天线虫身体里还几乎都是完好的线粒体,破碎化情况到第14天才大规模出现;GYY4137作用下,也是成年后8-12天才会出现线粒体大范围破碎。
图注:两种硫化氢供体作用下,对线虫线粒体的影响
研究者们还检测了和线粒体健康息息相关的柠檬酸合酶活性,GYY4137未能改善柠檬酸合酶活性,但AP39可以,线粒体好了,线虫自然更健康。
已经验证了硫化氢的确能抗衰延寿,研究者们接下去就去探索了硫化氢带来抗衰延寿效果的可能原理。他们先从已知的信息入手,去检查了硫化氢合成酶和代谢酶。
虽然他们给线虫延寿用的是外源的硫化氢,合成酶合成的是内源硫化氢,两者好像完全不相关,但如果人为降低线虫体内的硫化氢合成酶,外源硫化氢带来的抗衰延寿作用也会大打折扣;代谢酶的影响就更直观了,硫化氢在生物体内浓度稍高都会临阵倒戈,所以人为降低线虫体内的硫化氢代谢酶表达,也会减少外源硫化氢带来的好处。
图注:左上为合成酶表达降低的影响,左下为代谢酶表达降低的影响,右为DAF16表达降低的影响,均使线虫折寿
除了硫化氢合成代谢的相关酶,其他一些经典抗衰相关通路,如长寿基因FOXO(在线虫里叫DAF-16)等也能对硫化氢抗衰延寿过程产生影响。
机制研究进行得如火如荼,但研究者们发现了一件奇怪的事情:
当研究者们从L1幼虫时期开始给药,线虫们纷纷延寿高达30%,但如果推迟到成年后才开始给药,不管是第0天、第2天或是第4天,就一点延寿效果都没有了!
相反,研究者检测了线虫体内的与衰老相关的关键基因表达(细胞骨架蛋白、一般代谢等),却发现,这些基因表达只能被成年期投放的硫化氢改善,而幼虫期干预就不行。
图注:幼虫期干预能延寿,成年期干预能延健康
良好环境中,幼虫期线虫约10小时蜕一次皮,根据蜕皮次数可分为L1-L4,L4蜕皮完成后正式成年[6]。也就是说,L1幼虫和成年幼虫之间,寿命也只相差了30-40小时,不足2天。
但也就是间隔着短短2天不到的寿命差距,在幼虫期用硫化氢干预能延长寿命但无法延长健康寿命,而在成年期干预能延长健康寿命但无法延长寿命,只能说,在生命的某一阶段干预,总能得到点什么。
图注:线虫的一生
对此研究者们并没能给出明确的解释,但是这种“幸福二选一”的情况也并非是硫化氢专利,之前也有研究表明,饮食限制延长了小鼠寿命但缩短其健康期,甚至有学者据此提出“以牺牲健康寿命为代价延长寿命”的猜想[7]。
具体为什么会出现这种现象、该如何做到“全都要”,还得靠未来的研究解决。
小气到只能从长度和质量中选一个也好,不同的供体之间效果存在差异也好,总归是证明了硫化氢这种du气在帮助线虫更健康、更长寿。
在之前的研究中,虽然没有抗衰延寿,但人们也已经摸索出了硫化氢的其他应用潜力:治疗动脉和肺动脉高压、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、心力衰竭、消化性溃疡、急性和慢性火火症性J病、帕金森和老年痴呆以及生育力障碍等[4]。
图注:如果在医院诊疗室里闻到了微弱的臭鸡蛋味,不要惊慌
但想要将硫化氢发挥更大的作用,或许不在于探索硫化氢小小身体里蕴含的更大能量,而在于解决它随时可能倒戈,反过来伤害人类的问题。
健康人类和动物体内循环中的硫化氢生理浓度约为10-100μM,外源医疗补充硫化氢也通常在10-300μM的浓度范围内[4],但是它的du性浓度和生理浓度实在贴得太近:因为硫化氢S亡的小鼠的大脑、肝脏和肾脏中,硫化氢也只分别增加了57%、18%和64%[8]。
日常生活中最容易接触到的硫化氢来源是燃气灶,所以人类到底能不能和燃气和平共处?甚至从燃气灶里得到一点点延寿好处?
2018年我国颁布了新的燃气指标,其中规定了硫化氢的含量标准。一类二类都是民用燃气,其中硫化氢含量最多不超过20mg/m3,也就是最高浓度只有0.5865μM,既达不到有效浓度更达不到du性标准(毕竟燃气里的硫化氢不能特异靶向线粒体)[9]。
图注:GB17820-2018代表的是现在燃气中的硫化氢含量
而且除了唯一有特殊气味的硫化氢,燃气中的甲烷泄漏积累会造成缺氧zhi息、火灾风险,还可能带来有du的其他杂质如一氧化碳等。
因此,即使想要尝试硫化氢抗衰,也不能盲目利用煤气灶。派派私以为,不如寄希望于硫化氢抗衰研究。说不定在不久的将来,硫化氢也能“光明正大”位列抗衰物质呢?
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