新型醚链桥联苯双膦Bridgephos-Rh催化：α-乙酰氨基-1,3-茚二酮的不对称氢化

前沿科研成果

随着医药和材料研究领域的发展，精准构建多样手性分子日趋重要。金属参与的不对称催化反应是获取手性化合物的主要方法，其核心就是手性配体设计和开发。轴手性联芳基双膦配体是金属参与不对称催化反应中最为常见且有效的配体之一。研究表明，除了配体的位阻和电性外，轴手性联芳基双膦配体-金属配合物的二面角也是影响不对称催化性能的关键因素之一。主要原因是二面角能够影响金属中心周边四个芳基在空间上的不对称排列排布，从而导致手性环境的改变（Scheme 1）。因此，开发具有二面角可调的轴手性联芳基双膦配体具有重要的研究价值。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

上海交通大学张万斌教授课题组利用“角度调控”策略开发了一系列新型高效的手性配体/催化剂，并在不对称催化反应中取得了高效的不对称催化效果（Acc. Chem. Res.2022, 55, 2708；CCS Chem.2023, 5, 361；J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 20078；Angew. Chem. Int. Ed.2021, 54, 1641；Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 20814；Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1901；Chem. Commun.2014, 50, 1227；Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 2203；J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 15939；Tetrahedron Lett.2010, 51, 2044）。最近，该研究团队在前期开发的Cn-BridgePhos基础之上，提出用更加柔性的醚链替代刚性碳链，设计合成了一类新型Enm-BridgePhos配体（这里的“n”和“m”分别指醚链上的所有原子个数和氧原子个数），并成功应用于α-乙酰氨基-1,3-茚二酮衍生物的对映选择性不对称氢化反应（Scheme 2）。作者引入醚链的主要原因是：（1）柔性醚链的引入可以有效地减轻对联苯骨架旋转的束缚，从而获得更大的二面角调控范围；（2），含有氧和碳原子的醚链具有更多组合的可能性，能够提供更精细的二面角调控。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者总共设计和合成了6种具有不同醚链桥的Enm-BridgePhos配体（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者对Enm-BridgePhos-Rh配合物进行了X-ray分析（Figure 1）。结果表明，与Cn-BridgePhos相比，Enm -BridgePhos-Rh配合物具有更大范围的二面角（从原来的63.7-67.5°到现在的62.8-71.4°）；具有合适长度的醚链并含有较多氧原子的E113-BridgePhos-Rh配合物具有最大的二面角（71.4°）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以α-乙酰酰胺-α-苯基-1,3-茚二酮（1a）作为模型底物，对反应条件进行优化。首先，作者对Cn-BridgePhos-Rh催化体系进行了考察，实验发现以(S)-C10-BridgePhos-Rh催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，在室温和30 atm的H2压力下反应12 小时，能够以95%的核磁收率和93%的对映选择性得到单还原产物2a。实验结果表明，二面角最大的(S)-C10-BridgePhos具有最佳的对映选择性（93% ee）（Table 1，entries 1-6）。为了考察二面角对反应的影响，新型(S)-Enm -BridgePhos配体作为手性配体应用于上述反应中（entries 7-12）。结果显示，具有最大二面角的(S)-E113-BridgePhos-Rh优于其他(S)-Enm-BridgePhos配体，以97%的收率和97%的ee获得2a。以上结果表明，手性BridgePhos-Rh催化剂的二面角对其不对称催化行为有显著影响。二面角的大小与反应的对映选择性似乎存在正向相关，具有最大二面角的(S)-E113-BridgePhos-Rh催化剂提供了最佳的催化效果（97% ee）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了α,α-二取代-1,3-茚二酮加氢反应的底物范围（Scheme 4）。总的来说，无论在α-取代苯环的间位或对位上具有供电子或吸电子基团的底物（1a-1m），氢化反应均可以获得高收率（95-97%）和优异的对映选择性（93-99%）。此外，α-取代苯环的不同位置具有二取代基团的底物（1n-1x）也同样能够以高收率和优异的选择性得到目标产物。含α-萘基的底物也以95%收率和95% ee得到产物2y。令人高兴的是，反应对α-位置上具有各种苯并杂环取代基的底物（1z-1ab）也具有良好的耐受性，并且获得了高效的不对称催化效果。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者对该不对称氢化反应进行了克级规模放大，反应同样能够以高产率和优异的对映选择性获得手性产物。该氢化产物可作为关键中间体，首次应用于手性苄基异喹啉生物碱的类似物的全合成（Scheme 5）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

同时，手性产物2a也可以进一步衍生转化为多手性的苯并环戊烷衍生物（Scheme 6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还进行了DFT计算，以进一步了解氢化反应和Enm-BridgePhos配体的立体控制能力（Scheme 7）。具体的机理如下：首先，活化的Rh催化剂与底物1（IM-1a和IM-1b）呈四边形配位。然后H2与配合物结合，形成IM-2a和IM-2b。由于1空间位阻较大，H2的进入方向特异地转到苯基的对立面；H2通过TS-2a和TS-2b氧化加成，生成八面体Rh(III)配合物IM-3a和IM-3b。在这个步骤中，一个H原子将酰胺基团推到与另一个H原子相反的位置。因为底物1可以从IM-3a和IM-3b分离并允许IM-3a和IM-3b之间的相互转化，高能量的TS-2a和TS-2b表明这一步骤可能是速率限制步骤，但不是立体决定步骤。事实上，IM-3a或IM-3b中羰基的解离是释放能量的。随后，Rh-H键通过TS-3a和TS-3b进行迁移插入。最后，IM-4a和IM-4b的还原消除作为该反应的立体决定步骤。这一步骤的过渡态TS-4a和TS-4b的能量差为3.29 kcal/mol，对应于99.2%的ee值。产生的IM-5a和IM-5b返回到一个四边形。值得注意的是，当使用(S)-C10-BridgePhos配体时，立体决定步骤中过渡态之间的能量差为3.03 kcal/mol，对应于98.8%的ee值。虽然DFT可能不能提供定量准确的对映选择性，但是ΔΔG‡的计算结果与实验结果定性趋势是一致的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，本文合成了一系列具有柔性醚桥链的新型Enm-BridgePhos配体并成功应用于Rh催化α-乙酰氨基-1,3-茚二酮的不对称氢化反应，得到了一系列手性α-乙酰氨基-β-氢苯并环戊酮衍生物（最高可达97%收率和99% ee）。该方法可以进行克级规模放大，氢化产物能够实现多种转化，特别是用于构建几种螺环苄基异喹啉生物碱类似物。包括构效关系和DFT计算的机理研究表明，BridgePhos-Rh配合物的二面角是决定不对称偏向的关键因素。

上述研究成果近期发表在J. Am. Soc. Chem.上（DOI: 10.1021/jacs.3c07509），上海交通大学药学院博士生徐运楠作为该论文的第一作者，上海交通大学化学化工学院张万斌教授为该论文的通讯作者。

课题组简介

张万斌教授团队自2003年成立以来，长期致力于手性催化剂的设计合成、高效不对称催化反应的开发及其在重要手性化合物高效合成中的应用等研究，在相关领域发表SCI论文330余篇，包括Nat. Chem.（2篇）、Nat. Sci.（1篇）、CCS Chem.（3篇）、J. Am. Chem. Soc.（8篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（27篇）、Nat. Commun.（4篇）等。获授权发明专利50余项，参与撰写四本（章节）英文书籍。主持和参加国家自然科学基金重大、重点和重点国际合作项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目。有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，其中开发的青蒿素高效合成新工艺已完成500升规模的中试，复星医药与盖茨基金会合作正在推进其产业化；开发的薄荷醇不对称催化氢化合成新工艺被万华化学所采用，已建成年产1000吨薄荷醇的示范性生产车间，并正在设计年产万吨级的工厂。团队相关成果获2019年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学奖一等奖等。

张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/

教授简介

张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文260余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、布瓦西坦、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。曾获上海市自然科学奖一等奖和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖等多项奖励。

张万斌教授介绍：https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html

邀稿

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