中山大学周磊课题组Angew. Chem.：光氧化还原促进烯基重氮化合物的(3+2)自环化

烯基重氮化合物拥有烯烃和重氮两个共轭官能团，是有机合成中一类兼具高反应性和丰富应用价值的合成砌块。毫无疑问，在过去的几十年，烯基重氮化合物无疑是环化反应中当之无愧的明星分子，特别是在过渡金属（如铑、金、银、铜等）催化下，烯基重氮化合物去重氮化形成的亲电烯基金属卡宾物种作为1,3-偶极子与各种形式的亲偶极体（如烯烃、炔烃、硝酮等）发生(3+n)环加成反应，从而快速地构建各种碳、杂环骨架单元，这些反应的发生基于重氮基团的分解而启动。与此相反，如何在反应中保留高活性的重氮基团从而构建结构多样化的重氮化合物却有待开发。目前已报道的反应有烯基重氮与N-芳基亚胺的Povarov反应；与硝基酮或醌缩酮的(3+2)环化反应以及与苯并呋喃氮杂二烯的(4+2)环化反应（图1a）。这些反应的特点都是使用路易斯酸活化双烯体，而烯基重氮作为亲核试剂参与环加成反应。另一方面，近年来，温和高效、环境友好的光促进自由基反应是有机合成化学重要的研究内容之一，是合成诸多具有生物活性化合物的重要手段。然而，由于重氮化合物在可见光中呈现吸收光谱，其重氮基团可被光照分解，因此在可见光催化下实现重氮化合物的构建是一个巨大的挑战。

图1. 烯基重氮化合物的环加成反应。（图片来源：Angew. Chem.）

在此前的研究工作中，中山大学周磊教授课题组通过以烯/炔基重氮化合物作为三碳自由基受体的策略，先后发展了：（1）可见光促进烯基重氮化合物与全氟烷基碘代物的1,3-碘全氟烷基化反应（CCS Chem.2022, 4, 638–649）；（2）可见光促进烯基重氮化合物与硒代磺酸酯的1,3-硒磺酰化反应（Green Chem.2021, 23, 6652–6658）；（3）通过可见光促进自由基串联环化合成4-氟吖啶衍生物（Org. Lett.2021, 23, 4279–4283）;（4）可见光促进炔基重氮化合物与硒代磺酸酯的1,3-硒磺酰化反应合成四取代联烯化合物（Org. Lett.2022, 24, 3976–3981）。这些研究不仅体现了与传统过渡金属催化基于烯/炔基金属卡宾物种互补的反应性和选择性，而且为碳-碳键或碳-杂键的构建提供了一种简洁高效的途径。

近日，该课题组实现了在可见光促进烯基重氮化合物的(3+2)自环化反应，一分子烯基重氮化合物被分解并作为三碳单元，而另一分子烯基重氮化合物则作为二碳单元参与(3+2)环化，其重氮基团得以保留。反应以良好的产率得到了一系列环戊烯取代的α-羰基重氮化合物。

反应条件优化表明，具有强氧化能力的光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(5,5'-dCF3-bpy)PF6和Acr+MesClO4−都能够促进该(3+2)自环化顺利进行，相比而言，前者的效果更佳。而底物普适性研究表明，一系列β-氢、烷基和γ-氢、烷基及芳基取代的烯基重氮酯或酮都能顺利实现该(3+2)环化反应，提供环戊烯基重氮化合物，并且化合物2x的结构及其重氮基团通过单晶衍射和红外光谱进一步得到确认（图2）。

图2. 代表性例子（图片来源：Angew. Chem.）

此外，该反应放大至5 mol规模也能以78%的产率得到2a产物。由于重氮基团是一类重要的多功能官能团，其可以通过一系列的化学转化构建其他的分子骨架或引入其他的官能团，例如选择性地1,2-H迁移（图3b）、1,2-烷基迁移扩环（图3c）、氧化（图3d）、偕二氟烯基化（图3e）、与卤苯的交叉偶联（图3f）、对环己酮的C-C键插入（图3g）等。产物中的酯基同样也具有一定的价值，如将2a经还原缩合来制备哒嗪（图3h）。

图3. 化合物2a的5 mmol级合成及其合成应用（图片来源：Angew. Chem.）

为了研究和阐明该可见光促进的(3+2)自环化反应机理，作者进行了一系列的机理实验。紫外吸收实验表明烯基重氮化合物1a和环化产物2a均在蓝光区呈现吸收光谱（图4a）。荧光淬灭实验表明1a和2a均能猝灭激发态光催化剂，但烯基重氮乙酸酯1a的猝灭能力要高于产物2a（图4b）。原料1a的氧化电位为+1.39 V，而产物2a则具有更高的氧化电位，难以直接与光催化剂进行电子转移（图4c, d）。

图4. 机理验证实验（图片来源：Angew. Chem.）

为了进一步验证反应的机理，作者与德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs教授合作，利用DFT计算对潜在的反应途径做了分析。结果表明原料1a和产物2a的最低能量交叉点（MECP）很小，三线态的重氮化合物均能释放能量回到单线态。相反，电子转移过程却是不可逆的。在此基础上，作者提出了一条可能的反应机理：首先1a的双键被单电子氧化为自由基正离子A，随后另一分子1a作为亲核试剂与A反应生成中间体B，分子内5-endo自由基环化同时脱去一分子氮气生成C，最后被Ir(II)还原得到重氮保留的产物2a被抑制，因此光催化剂对1a的单电子氧化为主要路径，最终经历光催化剂还原中间体C实现重氮基团再生得到重氮保留的环化产物2a（图5）。

图5 反应可能的机理（图片来源：Angew. Chem.）

最后，作者对产物在标准条件下的稳定性做了研究。由于2a较高的氧化电位（+1.77 V），它与激发的Ir[dF(CF3)ppy]2(5,5'-dCF3-bpy)PF6（E1/2III*/II = +1.68 V vs SCE）光催化剂之间的电子转移可能性较小。此外，2a的直接光解似乎也不太可能，因为在紫外可见光谱中，2a仅有非常低的吸收。然而，DFT计算表明2a与Ir光催化剂激发态的能量转移是可能的，这会导致三线态的2a分解为自由卡宾D（图6a）。延长光照的时间，作者确实检测到了以D为中间体的1,2-氢迁移产物5和1,2-烷基迁移产物6的生成（图6b）。实验结果表明产物2a的分解基本上发生在烯基重氮化合物消耗完之后，可能与1a具有更好的猝灭能力以及2a低的MECP（+0.27 kcal mol-1）有关。

图6. 产物2a的稳定性研究（图片来源：Angew. Chem.）

综上所述，该论文报道了一种利用光催化剂氧化烯基重氮化合物的(3+2)自环化反应，合成了一系列常规方法难以合成的环戊烯基α-重氮化合物。与烯基重氮化合物作为卡宾前体的传统用途不同，该反应通过光氧化还原催化选择性单电子氧化烯基重氮化合物的双键，为发展重氮官能团保留反应提供了一种新的策略。

这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202309947），中山大学周磊教授与德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs教授为论文的通讯作者，中山大学博士研究生李伟宇和李森分别为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的支持。

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