从DFS到OS，早中期肺癌患者的“临床治愈”或将重新定义

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肺癌无病生存期（DFS）获益究竟能否转化为总生存期（OS）获益？

早中期NSCLC辅助治疗面临困境

对于可手术治疗的I~III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，手术后的辅助治疗对于降低肺癌远处转移和复发风险至关重要[1,2]。真实世界中，化疗是早中期NSCLC患者进行辅助治疗的主要方式，但NSCLC辅助治疗并未取得疗效上的突破性进展：相较仅手术治疗的患者，手术联合辅助化疗的临床获益较为有限，患者的5年OS率仅提高约4%~5.4%[3-5]。同时回顾性研究提示化疗辅助治疗I-III期NSCLC的安全性不佳：89%患者发生3-4级不良事件（AE），9%因治疗相关AE死亡[6]。且辅助化疗并不能降低患者发生远处转移和脑转移的风险[7]。

早中期肺癌患者术后辅助治疗该何去何从？吉林省肿瘤医院王宝教授进行了相关内容分享。

靶向治疗为早中期NSCLC辅助治疗带来新契机

随着精准医学的持续发展、靶向药物研究的不断深入、肿瘤基因检测的普及，探索靶向药物用于肺癌术后辅助治疗的临床研究相继开展。

RADIANT研究[8]是一项大样本的随机、双盲、III期临床试验，共纳入973例IB期-IIIA期（AJCC第7版分期）NSCLC患者，按2:1比例随机接受厄洛替尼 vs 安慰剂治疗。结果发现，厄洛替尼 vs 安慰剂治疗EGFR阳性NSCLC患者的中位DFS分别为28.5个月 vs 46.4个月（HR=0.61, 95%CI: 0.38-0.98, P=0.039）。

SELECT研究[9]是一项单臂、II期研究，纳入完全性切除术后EGFR突变的IA-IIIA期（AJCC第7版分期）NSCLC患者，在接受辅助化疗伴或不伴放疗后接受辅助厄洛替尼治疗2年。结果显示，2年DFS率达88%，显著优于传统对照（76%）（P=0.0047）。

EVAN研究[10]是一项在中国进行的多中心、开放性、随机对照II期临床研究。纳入IIIA期（AJCC第7版分期）EGFR突变阳性NSCLC患者，完全切除术后（R0切除）6周内按1:1比例随机分组接受厄洛替尼 vs 长春瑞滨联合顺铂辅助治疗。结果显示，厄洛替尼 vs 化疗组的中位DFS分别为42.4个月 vs 21.0个月（HR=0.268, 95% CI: 0.136-0.531, P＜0.0001）。中位OS均尚未达到，但厄洛替尼组生存曲线明显优于辅助化疗组。

EVIDENCE研究[11]是一项将埃克替尼 vs 标准辅助化疗用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的多中心、随机、开放Ⅲ期研究，共纳入322例II-IIIA期（AJCC第7版分期）术后EGFR突变阳性受试者，按1:1随机分组分别接受埃克替尼 vs 长春瑞滨/顺铂或培美曲塞/顺铂化疗。结果显示，埃克替尼组 vs 标准化疗组的中位DFS分别为47.0个月 vs 22.1个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，P＜0.0001）。

ADAURA研究[12]是一项国际多中心、III期、双盲、随机对照注册临床研究，评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR敏感突变阳性的IB-IIIA期（AJCC第7版分期）非鳞NSCLC患者（n = 682）中，奥希替尼（n = 339） vs 安慰剂（n = 343）辅助治疗的有效性和安全性。中位随访44.2个月后，对比安慰剂，奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC的DFS长达65.8个月，显著优于安慰剂组的28.1个月（HR = 0.27）[13]。

图1.ADAURA研究的DFS结果[13]

ADAURA研究的DFS获益也带出了一个更加值得探讨的问题：DFS获益究竟能否转化为OS获益？

EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变NSCLC带来OS获益

从RADIANT研究结果来看，一代EGFR-TKI用于肺癌辅助治疗的DFS（HR=0.61, 95%CI: 0.38-0.98, P=0.039）获益并不意味着OS（HR=1.09, 95%CI: 0.55-2.16）获益[8]。但在ADAURA研究中，三代EGFR-TKI却给出了不同的答案：中位随访60.4个月后[14]，与对照组相比，奥希替尼辅助治疗EGFR突变IB-IIIA期非鳞NSCLC患者的五年OS率显著更优：88%（95%CI：83% - 91%） vs 78%（95%CI：73% - 82%）；死亡风险显著降低51%（HR = 0.49；P<0.0001）。

图2.ADAURA研究中总人群的OS获益[14]

同时，ADAURA研究亚组分析显示，奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者的五年OS率均显著优于安慰剂组[10]；既往接受辅助化疗及未接受辅助化疗NSCLC患者的五年OS率也均显著优于安慰剂组[14]。

小结

随着社会环境的改变、生活方式的改变以及生活压力的增加等，肿瘤患者的数量呈现不断上升的趋势，严重威胁着人们的生命安全。其中肺癌是中国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，且发现时以晚期巨多，严重威胁着广大患者的生命。自2005年起，我国相继开展多项包含肺癌筛查在内的国家重大公共卫生服务专项，如农村癌症早诊早治项目和城市癌症早诊早治项目，逐步建立起我国肺癌筛查和早诊早治工作网络，我国居民肺癌筛查参与率和早诊率得到了切实提高[1,2]。

得益于基因检测水平的进步，以及靶向辅助治疗的发展（RADIANT、SELECT、EVAN、EVIDENCE、ADAURA等研究的相继开展[8-12]），早中期肺癌患者接受辅助治疗的整体生存时间不断延长，使得收集最终的OS需要随访及等待较长的时间，因此以DFS作为主要终点可缩短临床研究的总耗时。但从RADIANT研究结果[8]来看，DFS获益并不意味着OS获益，由此引发了学界对于DFS获益究竟能否转化为OS获益的激烈探讨。同时从社会医学角度来看，对于患者而言，究竟OS 的延长和DFS的延长哪个更有意义，亦值得深入讨论[2]。ADAURA研究的最终OS分析证明：在中位时间长达60.4个月的随访后，奥希替尼辅助治疗EGFR突变NSCLC患者成功将DFS获益转化为OS获益，整体人群的五年OS率达88%[14]。

EGFR-TKI辅助治疗早中期EGFR突变NSCLC患者成功实现了DFS获益向OS获益的转化，重新定义了早中期EGFR突变非小细胞肺癌患者辅助治疗模式下的临床治愈。未来希望公布更多EGFR-TKI辅助治疗的OS数据，不断为早中期肺癌患者带来更大化临床获益。

专家简介

王宝 教授

副主任医师 硕士研究生导师

• 吉林省肿瘤医院 胸外二科副主任 医务科副科长

• 吉林省医医师协会胸外科医师分会委员；

• 吉林省中医药学会第三届肿瘤专业委员会常务委员；

• 吉林省健康管理学会胸外科专业委员会委员。

参考文献

1.陈健,朱余明.非小细胞肺癌术后辅助治疗研究进展[J].临床外科杂志. 2022；30(08)：707-713.

2.李若楠,陈小科,许元元等.ⅠB～ⅢA期非小细胞肺癌患者术后辅助靶向治疗研究进展[J].上海交通大学学报(医学版).2022;42(11):1612-1619.

3.Non-small cell lung cancer collaborative group, BMJ 1995; 311:899-909.

4.Jean-Pierre Pignon, et al,. J Clin Oncol 26:3552-3559.

5.Burdett S ,Pignon JP, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2 (CD011430.)

6.Harada G, et al.J Bras Pneumol. 2021 Feb 24;47(3):e20200378.

7.Rotolo F, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon J-P, Arriagada R; IALT Collaborative Group. Ann Oncol. 2014;25(11):2162-2166.

8.Karen Kelly, et al. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4007-14

9.Nathan A. Pennell,, et al. J Clin Oncol. 2019 Jan 10;37(2):97-104

10.Changli Wang, et al. Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873

11.Caicun Zhou, et al. 2020 WCLC, abstract 3605#

12.Yi-long wu, et al, N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723

13.Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2023;41:1830-40

14. Masahiro Tsuboi, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2304594. Online ahead of print.

本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持

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审批编号：CN-121541 过期日期：2024-9-4

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