【一图看懂】2023上半年获FDA批准的小分子新药及药物设计思路

笔者根据美国FDA官网的公开信息，解读2023年上半年获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

2023H1获批药物汇总

2023年H1（1-6月）FDA批准上市了26个药物，包括：
1）10+5个小分子药物：见下图小分子总结；

2）2+1个单抗：分别靶向淀粉样蛋白β（治疗阿尔茨海默病）、PD-1（治疗Merkel细胞癌）、新生儿Fc受体阻滞剂（治疗重症肌无力）；

3）2个双抗：CD20xCD3 T细胞双抗（治疗复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤DLBCL）、CD20xCD3 T细胞双抗（治疗复发或难治性DLBCL、NOS或LBCL）；

4）1+1个酶：α-甘露糖苷酶（治疗α-甘露糖苷贮积症）、水解溶酶体中性糖鞘脂特异性酶（治疗成人法布里病）；

5）1个ASO药物；

6）1个小分子滴眼液（治疗干眼症）

7）1个PSMA放射性诊断剂；

8）1个人类生长激素类似物。

此前已介绍了2023Q1获批的小分子药物，请查看这篇文章：
《》

5/12/2 023: Veoza h (fezolinetant)

基本信息：F ezolinetant是由Astellas研发的神经激肽3 (NK3) 受体拮抗剂，用于治疗因绝经引起的中度至重度血 管舒缩症状（VMS, vasomotor symptoms）。Fezolinetant是第一个获FDA批准上市的NK3受体拮抗剂，可阻 断NKB与kisspeptin/神经激肽 B/强啡肽 (KNDy) 神经元的结合，从而调节体温调节中心的神经元活动。Fezolinetant对NK3受体具有高亲和力（Ki = 19.9- 22.1 nM），相比NK1或NK2受体高450多倍。

分子设计思路： 首先通过高通量筛选得到活性很好d hit分子1， 但由于1存在溶解度、微粒体稳定性和脱靶安全性等问题，研 究人员对分子1的骨架进行生物电子等排，得到了口服利用度和溶解度显著提高、肝稳定性良好的分子2（shape和field相似性>70%）。但2的活 性较差，为此需要通过SAR提高生物活性。由于没有靶标晶体结构，所以研究人员通过对环骨架的各位点进行SAR。通过以ΔLLE ≥ 0（即LLE ≥ 4.2）和ΔpKi ≥ 2（即pKi ≥ 7.3）为具体优化目标，同时参考LE、Fsp3、溶解度和CYP的IC50等参数，优化得到符合预期的lead分子3。最后， 将3中的4-(噻吩-2-基)苯基修改为最初的4-氟苯基，噻唑优化为噻二唑（为了规避噻唑潜在的生物毒性），得到了上市药物Fezolinetant。Fezolinetant的 亲脂性 (ΔlogD7.4）相比3降低了1.5，而活性基本不变，使得LLE提升至6.1。此外，Fezolinetant还有更优的hERG和CYP安全性，对NK1R和NK2R亚型表现出 >2.5-log 选择性，并且在广泛的CEREP脱靶筛选中具有高度选择性。

5/23/2023: Xacduro (sulbactam, durlobactam)

基本信息：Xacduro是 由Innoviva（2022年收购Entasis Therapeutics所得）开发的复合药物：包括sulbactam（一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂）和durlobactam（一种β- 内酰胺酶抑制剂），用于治疗由鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体（ABC）的敏感分离株引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎 (HABP/VABP)。 Sulbactam是一种β-内酰胺类抗菌剂和Ambler A类丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，由于其抑制 ABC的 青霉素结合蛋白PBP1和PBP3而具有杀菌活性，PBP1和PBP3是细菌细胞壁所需的必需 合 成 酶。 Durlobactam 是一种二氮杂双环辛烷非β-内酰胺、β-内酰胺酶抑制剂，可保护 Sulbactam 免受某些丝氨酸-β-内酰胺酶的降解。 单独的Durlobactam对ABC分离株没有抗 菌活性。在美国，约63%的鲍曼不动杆菌分离株具有多重耐药（MDR），常表达多种D类β-内酰胺酶。

分子设计思路：sulbactam是半合成的青霉素类抗生素（80年代上市的老药）。Durlobactam则是 在avibactam （2015年上市）的结 构基础上，通过SBDD和计算化学，经过简单的分子修饰（增加了双键和甲基），提高了分子的化学反应性、改善与D类酶的结合和优化PK得到。更多关于Durlobactam的信息可以查看《》。
图2. Durlobactam的药物设计总结。

5/25/20 23: Paxlovid (nirmatrelvir, ritonavir)

基本信息： Pax lovid 是 由Pfizer研发的新冠口服药物， 由 奈玛特韦 （ Nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir）组成，用于治疗有进展为重症风险的轻度至中度新冠患者。Nirmatrelvir是SARS-CoV-2-3CL蛋白酶（又称为主蛋白酶）的可逆共价抑制剂。

分子设计思路： Nirmatrelvir 的 P1和P2位点参照Gln和Leu改造为环状，借鉴了感冒药rupintrivir的γ-lactam片段和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的氮杂双环。Nirmatrelvir的P3/P4位点则是基于改善溶解性、渗透性和口服利用度等成药性优化得到。最后通过PK研究发现加入利托那韦能改善代谢消除率，得到临床药物PAXLOVID™。更多关于Paxlovid的信息可以查看《 》和《 》 。
图3. 分 别为Nirmatrelvir和 ritonavir 的分子结构。

图4. Nirmatrelvir的药化设计策略分析。

5/26 /2023: Inpefa (sotagliflozin)

基本信息： Sotagliflozin 是 由Lexicon Pharma研发的SGLT1和SGLT2抑制剂，用于降低心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊风 险。约有670万美国人患有心力衰竭，预计到2030年患病人数将上升到800万。心力衰竭是65岁及以上人群住院的主要原因，每年约有130万人住院。心力衰竭患者在出院后的头30天内发生心力衰竭事件的风险最高，7%的患者在一个月内死亡，25%的患者再次住院。此前已经有超过7款SGLT2抑制剂在全球上市，绝大多数适应症为2型糖尿病，也有部分为心衰适应症。

分子设计思路： 天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。Sotagliflozin的分子结构与AZ的达格列净（Dapagliflozin）非常相似，只是葡萄糖单元的5号位的羟甲基改为了甲硫基。
图5. 目前获批上市的 部分SGLT2抑 制剂。

6/23/2023: Litfulo (ritlecitinib)

基本信息： Ritlecitinib 是 由Pfizer开发 的口服治疗药物，用于治 疗12岁及以上患者的严重斑秃。Ritlecitinib通过 与AT P位点结合，不可逆地抑制JAK3和肝细胞癌 (TEC) 家族激酶。目前尚不清楚特定JAK或TEC家族激酶的抑制与治疗效果的相关性。斑秃是一种自身免疫性疾病，其特征是 头皮、面部或身体上出现片状或完全脱发。它具有潜在的免疫炎症发病机制，当免疫系统攻击身体的毛囊并导致头发脱落时就会发生。斑秃影响着美国近 700 万人和全球约 1.47 亿人。此 前， Lilly和Incyte的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（2018年首次上市）于2022年获批了斑秃适应症。

分子设计思路： Ritlecitinib 是以Tofacitinib的结构为基础，通过SBDD优化了对JAK3的选择性而来（Abrocitinib、Tofacitinib和Ritlecitinib都来自Pfizer）。
图6. 目前获FDA批准上市的JAK抑制剂（以FDA上市时间为准）。