“不限癌种”的高选择靶点，FGFR抑制剂佩米替尼强势破局

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佩米替尼可为FGFR变异的实体瘤患者带来生存获益。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中，主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起FGFR信号异常。FGFR信号通过促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成来促进恶性肿瘤的发展。根据一项美国数据[1]显示，FGFR基因变异最常见于尿路上皮癌（32%），其次乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、肺鳞癌（13%）、卵巢癌（9%）。在中国，有数据[2]显示FGFR基因变异最常见于结直肠癌（31%），其次胃癌（17%）、乳腺癌（14%）。而FGFR2基因变异在肝内胆管癌中的发生率为11%-45%[3]。

FGFR已成为目前“不限癌种”的热点研究靶标之一。佩米替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，分别于2020年4月由美国食品药品监督管理局（FDA）和2022年4月由中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。2022年8月，佩米替尼再添FDA新适应症，用于治疗伴FGFR1重排的复发性或难治性髓系/淋系肿瘤（MLNs）成人患者。

佩米替尼是否可以在伴有FGFR基因变异的“不限癌种”尤其是实体瘤中表现出良好的疗效与安全性呢？今年美国癌症研究学会（AACR）年会上公布了一项FIGHT-207研究[4]结果，旨在评估关于佩米替尼治疗实体瘤的疗效与安全性。这项研究具体是如何设计的？研究结果又是如何？为此，医学界肿瘤频道特邀中山大学附属第三医院陈展洪教授就FIGHT-207研究进行详细解读。

图1. 《FIGHT-207研究：佩米替尼在经治伴有FGFR1-3基因变异的实体瘤中的临床和转化发现》

研究设计与结果

• 入组人群与研究终点

该研究是一项开放、单臂、Ⅱ期篮子研究，旨在评估佩米替尼在既往经治的FGFR突变或融合/重排的晚期/转移性或不可切除的实体瘤中的疗效和安全性。

入组人群的中位年龄为62.0岁，包含乳腺癌（5.4%）、胆管癌（16.2%）、中枢神经系统肿瘤（11.7%）、妇科肿瘤（12.6%）、非小细胞肺癌（6.3%）、胰腺癌（7.2%）以及尿路上皮/膀胱癌（10.8%）。其中：

• 队列A（伴有FGFR融合/重排，n = 49）包含胆管癌（18.4%）、中枢神经系统肿瘤（20.4%）、妇科肿瘤（8.2%）、非小细胞肺癌（12.2%）、胰腺癌（16.3%）以及尿路上皮/膀胱癌（2.0%）；

• 队列B（伴有FGFR可干预的单核苷酸变异，n = 32）包含乳腺癌（3.1%）、胆管癌（15.6%）、妇科肿瘤（18.8%）、非小细胞肺癌（3.1%）和尿路上皮/膀胱癌（34.4%）；

• 队列C（伴有FGFR激酶结构域突变以及意义不明的变异，n = 26）包含乳腺癌（19.2%）、胆管癌（11.5%）、中枢神经系统肿瘤（11.5%）以及妇科肿瘤（11.5%）。

所有患者均口服佩米替尼 13.5 mg QD连续给药，每21天为1个周期，直至疾病进展或出现毒性反应。

主要终点是所有队列经独立中心评审的客观缓解率（ORR），评价标准基于实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）或神经肿瘤学反应评估（RANO）。次要终点是队列A和队列B的无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS），以及所有队列的安全性。

• 研究结果

研究数据显示：

• 队列A的ORR为26.5%（95%CI，15.0%-41.1%），疾病控制率（DCR）为65.3%（95%CI，50.4%-78.3%），中位DOR为7.8个月（95%CI，4.2 m - NE），中位PFS为4.5个月（95%CI，3.6 m - 6.3 m），中位OS为17.5个月（95%CI，7.8 m - NE）；

• 队列B的ORR为9.4%（95%CI，2.0%-25.0%），DCR为 56.3%（95%CI，37.7%-73.6%），中位DOR为6.9个月（95%CI，4.0 m - NE），中位PFS为3.7个月（95%CI，2.1 m - 4.5 m），中位OS为11.4个月（95%CI，6.6 m - NE）；

• 队列C的ORR为3.8%（95%CI，0.1%-19.6%），DCR为 34.6%（95%CI，17.2%-55.7%）；

• 所有患者安全性与既往结果一致。治疗期间不良事件（ TEAE）中最常见的为高磷血症（83.3%，≥3级TEAE发生率为0.9%），其次为口腔炎（53.2%，≥3级TEAE发生率为9.0%）、脱发（40.5%，≥3级TEAE发生率为0.9%）、腹泻（38.7%，≥3级TEAE发生率为0.9%）和便秘（33.3%，≥3级TEAE发生率为0.9%）。

图2. 研究结果——疗效与安全性

• 转化分析的结果表明，所有队列应用佩米替尼后均观察到疾病应答，包括伴有既往认为不可干预或意义未知的FGFR变异的患者。其中大多数表现出疾病应答的瘤种包括伴有可干预FGFR变异的胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤以及胰腺癌。

• 组织分析表明， 在集中证实 FGFR 基因变异 的 A+B组患者中，47%（7/15）的应答者中观察到BAP1共 突 变， 4 3 %（23/5 3 ）的无应答者中存在 TP53共 突 变。
  

临床研究意义

陈展洪教授表示，FIGHT-207研究表明，佩米替尼不仅在伴有FGFR2融合/重排胆管癌中显示出抗肿瘤活性，在伴有FGFR融合/重排和FGFR单核苷酸变异（包括既往认为是不可干预的基因变异）的中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤以及胰腺癌患者中也检测到疾病应答；佩米替尼13.5 mg连续给药的安全性与既往报告一致。FIGHT-207研究反映出佩米替尼横跨多瘤种的抗肿瘤活性。

无独有偶，在FIGHT-101研究[5]中，佩米替尼也在FGFR不同变异类型的实体瘤患者中展现出抗肿瘤疗效。FIGHT-101是一项Ⅰ/Ⅱ期开放标签研究，旨在评估佩米替尼在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、有效性和药代动力学/药效动力学。佩米替尼单药治疗组纳入了128例（胆管癌21例、乳腺癌18例、结肠癌10例、非小细胞肺癌10例、头颈部癌9例、食管癌7例、卵巢癌7例、尿路上皮/膀胱癌6例、直肠癌5例、胰腺癌4例，其他恶性肿瘤31例）FGF/FGFR基因异常的晚期恶性肿瘤患者，中位年龄59岁，女性60.9%，白人89.1%，76.6%的患者之前至少接受了三线治疗。研究结果表明佩米替尼具有可控的安全性特征、药效学和临床活性，并且观察到肿瘤缓解。

小结

FGFR是目前还处于研究中的新兴靶点，FGFR抑制剂正在如火如荼地进行着相关临床试验，佩米替尼不仅在胆管癌中展现出良好的疗效（已被FDA和NMPA获批），FIGHT-207研究结果也提示佩米替尼在伴有FGFR基因变异的“不限癌种”的实体瘤中表现出广泛的抗肿瘤活性，且安全性与既往结果一致。陈展洪教授期待佩米替尼相关临床研究的进一步探索及突破，为伴有FGFR基因变异的实体瘤患者带来治疗新选择。

专家简介

陈展洪 教授

• 科室副主任；副主任医师、医学博士，硕士研究生导师

• 中国初级卫生保健基金会消化肿瘤专业委员会常务委员

• 广东省医学会肿瘤学分会生物标志学组副组长

• 广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专委会副主任委员

• 广东省器官医学与技术学会重症肿瘤学专委会副主任委员

• 广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会副主任委员

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准专委会副主任委员

• 广州抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

• 广东省抗癌协会大肠癌专委会青委会常务委员

• 广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专委会肝癌学组副组长

• 广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专委会常务委员

• 广东省药学会第一届肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会常务委员

• 广东省器官医学与技术学会肝癌多学科综合治疗专委会常务委员

• 广东省基层医药学会肺癌专委会常务委员

• 广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节专委会常务委员

• 主要研究方向为肝癌、肠癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌及irAE的药物治疗

• 在Theranostics、JECCR、NPJ precision oncology等杂志发表SCI论著10余篇，他引次数1516次，H指数20；大于10分论著3篇；发表ASCO、ASCO GI、IDDF及MASCC/ISOO 摘要/壁报17篇。主持广东省自然科学基金1项，参与多项广东省自然科学基金项目、广东省科技计划项目、广州市科技计划项目等多项课题

参考文献

[1].Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

[2].Sun Y, Li G, Zhu W, et al. A comprehensive pan-cancer study of fibroblast growth factor receptor aberrations in Chinese cancer patients. Ann Transl Med. 2020 Oct;8(20):1290.

[3].中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(10): 1269-1301.

[4].Rodón J, Damian S, Furqan M, et al. Clinical and translational findings of pemigatinib in previously treated solid tumors with activating FGFR1-3 alterations in the FIGHT-207 study. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting; April 14-19, 2023; Orlando, FL. Abstract CT016.

[5].Subbiah V, Iannotti NO, Gutierrez M, et al. FIGHT-101, a first-in-human study of potent and selective FGFR 1-3 inhibitor pemigatinib in pan-cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Ann Oncol. 2022 May;33(5):522-533.

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