打破细胞振动模态猜想“百年迷局”：科学家研发振动谱测量新方法，可实现细胞振动指纹谱识别

近日，北京大学教授团队借助光学微腔精密测量技术，首次提出了颗粒物振动谱测量的微腔新方案，借此将振动指纹谱技术拓展到介观细胞尺度。

相关实验明确揭示微生物活细胞具有独特的振动指纹谱，且此方法为声学领域兆赫兹至千兆赫兹高频振动探测所面临的长期挑战提供了新的解决方案。该方案将振动指纹谱技术成功拓展至介观细胞尺度，有望为生物医学以及纳米科学的研究与应用提供新范式。

图 | 肖云峰（来源：）

在物理机制上，他们发现通过脉冲光吸收导致的光声效应，能够以宽带且高效的方式激发颗粒的固有振动；此外，利用高品质的光学微腔可以充分提高光与振动声波的耦合，从而实现颗粒固有振动谱的精密测量。

在方法学上，通过表征不同尺寸、不同材料和不同内部结构的标准微纳颗粒，课题组证明了颗粒物振动谱测量的微腔方案，能将振动谱学拓展到新的频谱窗口，实现了超高灵敏、超大带宽的声学振动传感，借此达到了前所未有的 50dB 的信噪比以及高达 1GHz 的检测带宽。

在应用演示上，其实验揭示了微生物活细胞具有独特的声学振动指纹谱，证明了几十年来学界对生物细胞振动模态可以有效发生的猜想。

研究中，该团队将光学微腔精密测量与光声激发介观单颗粒相结合，实现了分析介观颗粒的振动谱的目标。

具体来说，针对不同尺寸和内部结构的颗粒以及不同种类与存活状态的微生物细胞，本方法能以实时动态监测介观尺度颗粒和细胞的自然振动，从而为微生物力学指纹识别提供新的技术，扩展了高品质光学微腔在光声研究中的应用。

其还提供了准确的理论模型，证明本方法在光声激发效率和探测灵敏度上，与理论预测呈现出高度的契合性。

（来源：Nature Photonics）

或为生物医学和纳米科学提供新范式

在生物力学、纳米科学和精准医学等方面，预计振动谱测量的微腔方案具有不错的应用潜力。具体应用场景和产业化前景主要体现在以下几方面：

其一，用于制备超高灵敏、超大带宽声学传感器：声波精密测量是医学影像、工业探伤、水下导航测距等应用的基础性技术。目前，声学传感主要依赖于压电元件，存在灵敏度与器件尺寸互相制约、探测带宽小、三维箱式器件结构等问题，难以支撑高时空分辨、微型化、高密度阵列系统集成等传感成像应用需求。此次所研究的光学微腔传感器，在原理上能够利用微腔声光相互作用，突破传统压电式声学传感器的物理瓶颈，实现超高灵敏、超大带宽声波检测。

其二，提供关于介观尺度单颗粒声学振动谱测量方法：作为介观尺度单颗粒振动谱测量技术，它能为各种细胞或功能性颗粒提供精密结构指纹谱识别技术。

除能提供细胞类别信息，还涵盖了颗粒尺寸、形状、内部缺陷等精密构型以及粘弹性等力学信息。类比于当前全球商业市场广泛应用的测量分子尺度振动的拉曼、红外等光谱技术，介观尺度单颗粒振动谱仪将在生物力学、纳米科技等领域产生广阔前景。

（来源：Nature Photonics）

力争开辟微腔光学新方向

在初中物理教科书上，我们都曾学过关于音色的知识。每个人的声带、各种乐器以及乐器的每根弦每个键，所发出的声音都独具特色。这些多样的声音源自于不同物体的固有振动，构成了我们日常生活中绚丽多彩的“音乐之海”。

这种固有振动同样也在科学研究中得到了广泛应用。例如，微观分子振动已被普遍用于化学与生物分子的种类识别，石英晶振已被广泛用于给手机与手表等日常商用产品提供时间基准，星体振动在天文学上则被广泛用于推断恒星内部结构等。

但是，生物细胞和功能性纳微颗粒等介观尺度物质的固有振动信息，一直以来都排除在现有技术之外，长期没有得到有效利用。究其原因，主要有以下两点：

其一，在物理上，热振动所激发的介观尺度颗粒的固有振动本身非常微弱，导致很难对其进行观测。

其二，在方法学上，介观尺度颗粒的固有振动的声波频率非常特殊，一般在兆赫兹至千兆赫兹的范围内。这个频率窗口不仅远高于现有超声传感技术的探测范围，还远低于现有光谱技术的探测范围。

自从 2009 年回国加入北大之后，一直专注于利用微纳光学方法开展纳米尺度单颗粒传感研究。经过多年的研究，此前他和团队利用光学微腔成功实现了纳米尺度单颗粒检测，并且灵敏度已被推至单病毒水平以及单分子水平。

但是，先前的方案只能得到非常有限的颗粒信息，一般只能用于判断颗粒的有无、或被测量颗粒的浓度，无法得到纳米尺度颗粒的种类成分和形态结构等内禀信息。

前几年，他们一直在调研不同的物理机制与探测方案，尝试进行纳米尺度单颗粒成分、结构等内禀信息检测。

例如，2015 年他们就尝试利用高品质光学微腔的场增强效应[1]，通过检测颗粒的拉曼散射信号，来对纳米尺度单颗粒的分子进行成分分析。然而，由于纳米颗粒尺寸过于微小，在实验上一直无法检测到纳米颗粒的拉曼散射信号。

2021 年，组里的博士生和孙伽略在实验上偶然观察到当荧光微球受到脉冲光照射时，其耦合光纤锥的探测光输出功率在时域上会出现周期性且呈现出逐渐衰减的强度抖动现象，并且其振动频率刚好与微球腔的本征固有振动频率吻合。

“于是我们很快想到，是否可以利用这个现象测量纳米颗粒的固有振动，从而进行颗粒的种类成分以及形状结构的内禀信息读取？”说。

为了弄清楚上述现象的底层物理原理，和该团队的本科生张明杰一起从理论着手，结合仿真计算厘清了颗粒在受到脉冲光照射时，由于热膨胀效应会产生瞬时声压，从而激发出颗粒的多个固有振动模式。

此外，他们从理论和实验上都证明当把颗粒直接放置在微腔上，颗粒被脉冲光激发之后会产生声波，从而传输到光学模式所在之处，进而被高品质的光学模式超灵敏探测到。

为证明颗粒振动谱测量微腔方案的有效性与可靠性，他们测量了不同尺寸、不同材料和不同结构的微纳颗粒，结果都能实现高信噪比、以及高带宽的实时振动谱测量。

在基本完成介观颗粒振动谱仪的原理研究之后，他们开始探索相关的应用能力。其关注到作为一种极具代表性的介观尺度颗粒，生物细胞的固有振动谱在近百年来广受关注，但是始终无法在实验上对其进行测量。

此前，学界对于生物细胞是否存在可观测的固有振动模式也一直存在争议。有人认为生物细胞黏度过大，与环境声阻的抗匹配性较好，所以无法支持可观测线宽之下的固有振动模式。

而该团队利用本次新技术测量了几种不同种类的微生物活细胞，实验结果揭示这些微生物细胞存在独特且清晰的振动指纹谱。而且，随着细胞生理状态的变化，细胞指纹振动谱也会发生一定改变。

（来源：Nature Photonics）

由于实验开展刚好在疫情期间，学生们需要互相隔离，甚至经常需要居家办公，学校实验室的开放时间比较紧张。

说：“据我了解，水晶一般是早上 8 点半到实验室，基本每天都会赶晚上最后一班地铁回家。有一次我工作到很晚，刚好路过实验室看到水晶坐在地上，拿着一支笔在笔记本上分析现象，然后继续回到实验台开展测试，不知道那天她到底几点才回到家。”

第二天一大早，又主动来找讨论实验现象，她非常激动地汇报前一晚在实验上观察到的关键现象。

上述现象揭示：对于颗粒的固有振动来说，它通过声波传输到光学模式所在位置，从而得以被检测到。

这不仅直接证明了微腔测量颗粒振动是声波介导的物理传感机制，还有可能在远离高品质光学模式的前提下，对待测物体进行测量，从而极大增强本次技术的实用性。

另外，大家在开展实验时也发生了一些趣事。由于他们经常泡在实验室，把生物细胞培养基在实验室放置一段时间之后，意外地发现培养基上长出了一些黑色杂菌，在光学显微镜下显示出直径大概 2 微米左右。

说：“大家很快联想到这些杂菌其实也是颗粒呀，有没有可能通过我们发展的新技术测到这些杂菌的固有振动谱？”

后来，和孙伽略在实验室摸索了各种单颗粒转移技术，最后他们利用光纤锥将微生物活细胞转移到微腔之上，借此观察到在被脉冲光激发之后细胞的振动不仅非常明显，而且振动谱也非常清晰，其机械模式的品质也能达到较高水平。

接着，为了弄清楚此次所测量的杂菌种类，通过与北大生命科学学院的老师开展讨论，他们对杂菌进行了纯化培养和基因测序，最后发现这些杂菌名为聚多曲霉（一种真菌），这为最终实现生物细胞机械指纹识别的应用带来了一定启发。

最终，相关论文以《利用光学微谐振器的单粒子光声振动光谱》（）为题发在 Nature Photonics，北京大学副研究员为第一作者，担任通讯作者[2]。

图 | 相关论文（来源：Nature Photonics）

后续，他们打算继续开展光学微腔传感与精密测量研究与应用，通过引入光学微腔传感新机制，来发掘多学科交叉传感、成像与谱学识别的应用，希望能够检测更微小的物质、观看更精细的结构以及读取更丰富的多维信息。

具体来说，其将继续挖掘基于光学微腔的声学振动模式测量新方法，开展超高灵敏、超大带宽声波的探测，以及针对纳米尺度的颗粒物开展特异性识别的研究，力争在国际上开辟光学微腔声学振动谱检测与物质识别的新方向。

另据悉，曾于 2020 年获得陈嘉庚青年科学奖和中国青年科技奖，相关成果也在当年入选中国光学十大进展。

其表示：“能获得这些奖项主要基于以下两方面的成果：第一个是混沌辅助的光子动量变换，第二个是针对表界面光学的工作。”

在混沌辅助的光子动量变换的研究中，他们提出并证明了混沌辅助光子角动量的快速转换新原理，突破了传统微腔光耦合的动量匹配带宽限制，进一步发现了相空间中混沌光场的输运规律、以及相关的调控新机理。其还在单个微腔中首次观察到光场自发对称破缺现象，并实现了手征可重构的微腔光场。

在表界面光学的研究中，通过利用微腔表面内禀的中心对称破缺，并利用微腔光学模式的双共振增强效应，该团队将表面二次谐波效率提高 14 个数量级。此外，他们还使用有机材料来修饰微腔表面，将三次谐波效率提升 4 个数量级。并利用微腔表面梯度变化的倏逝场，构建了超强的耗散型声光相互作用。相比色散型声光相互作用，耗散型声光相互作用的效率高出 2 个数量级。

这一系列成果建立了表/界面光学研究和应用的新型物理平台，在多物理场耦合之下，揭晓了非线性光学的新原理与新现象。凭借这些成果的国际引领性，促使全球学界形成了“对称破缺微腔光学”的研究新方向。

参考资料：

1.Phys. Rev. A 91, 043836 (2015)

2.Tang, SJ., Zhang, M., Sun, J. et al. Single-particle photoacoustic vibrational spectroscopy using optical microresonators. Nat. Photon. (2023).https://doi.org/10.1038/s41566-023-01264-3

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