探讨新星靶点-TROP2与肺癌的关系

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TROP2是什么靶点？发生率如何？

继乳腺癌和消化道肿瘤之后，抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域火力全开。TROP2靶点的ADC类药物研究不断取得关键突破，展现出ADC在肺癌领域的极大潜能和未来应用前景。

近年来大量研究提示，TROP2是一种跨膜蛋白，在多种肿瘤上高表达，是靶向治疗开发的“天然候选者”，血清中TROP2水平有可能成为人类肿瘤早期检测的一项重要指标。今天小编就给大家简单介绍TROP2靶点，以及何以成为NSCLC的研究热点，还有关于TROP2表达判读方法、作用机制及在NSCLC中的作用及表达情况。

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TROP2是什么？还有什么别称？

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占80-85%，大部分NSCLC患者在就医时已是晚期，随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的研发，NSCLC已进入了基于肿瘤分子特征的靶向治疗时代[1]。

随着对肿瘤研究的不断进展，国际上早已开始把膜蛋白TROP2作为某些肿瘤早期诊断的血清学肿瘤标记物之一，因TROP2在正常上皮组织中几乎无表达或低表达，而包括NSCLC在内的多种上皮性肿瘤中则高度表达[2-6]，如结直肠癌、口腔鳞癌、胰腺癌等，且其高表达往往与不良预后，低生存率和肿瘤的转移率高相关[7]，根据这些研究发现，提示了TROP2在肿瘤细胞的增殖、侵袭、复发、转移等过程中发挥了重要的作用。TROP2在肿瘤细胞中表现出多种特性，因此解析膜蛋白TROP2在NSCLC中的差异表达及作用机制，将有助于拓宽NSCLC的潜在治疗靶点，让我们接着往下看，进一步了解TROP2这个靶点吧。

TROP2全称即为滋养层细胞表面抗原2，是一种癌相关抗原，属于细胞表面糖蛋白受体，是由染色体1P32区域的TACSTD2基因编码具有单一跨膜结构域的I型跨膜蛋白，由323个氨基酸组成，分别为疏水前导肽（1-26位氨基酸）、胞外区域（27-274位氨基酸）、跨膜区域（275-297位氨基酸）和胞质尾区（298-323位氨基酸）。TROP2首次发现于1981年[8-9]，由于在人滋养层细胞及子宫绒毛膜癌细胞中表达较高故此而得名，然而近40年来又被数次重新命名，包括肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSTD2）、膜组分1号染色体表面标记1（M1S1）、胃肠道抗原733-1（GA733-1）和上皮糖蛋白1（EGP-1）[10-11]。

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如何判断TROP2过/高表达？

目前临床对于TROP2过/高表达尚无通用的判读标准，一项治疗三阴性乳腺癌的研究[12]设计了一种“H-score”三分法标准用于判断TROP2表达状态，H-score即组织化学评分，该数值由细胞染色百分比的加权总和表示以对肿瘤细胞膜TROP2表达进行分类。H-score=（3x强染色细胞的比例）+（2x中染色细胞的比例）+（1x轻染色细胞的比例）。H-score范围为0-300，H-score<100、100-200和>200分别被定义为TROP2低、中和高表达。“H-score”三分法标准不一定适用于其它癌种，仅供参考。

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TROP2的作用机制

研究显示[13-16]，一些配体/因子，如胰岛素样生长因子1（IGF-1）、紧密连接蛋白1/7（Claudin-1/-7）、细胞周期蛋白D1（CyclinD1）和蛋白激酶C（PKC）等，可以与TROP2相结合继而对下游信号或功能产生影响，TROP2通过介导多条信号通路，调控细胞增殖和凋亡等，从而参与肿瘤的发生发展过程，目前已提出的TROP2相关信号通路汇总如下[11]：

• TROP2结合并参与调节神经调节蛋白1（NRG1）进进出细胞表面的运输

• TROP2促进胞质内蛋白激酶C受体1（RACK1）蛋白从胞浆到细胞膜的迁移转运

• TROP2在γ-内分泌酶复合物的介导下发生受控膜内蛋白水解（RIP）作用

• TROP2蛋白通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路调控ERK的表达水平和磷酸化

• TROP2的激活增加了细胞内Ca2+的浓度

• TROP2可以与IGF-I结合，并可能隔离IGF-I，阻止其激活IGF-I受体（IGF-1R），从而抑制IGF/IGF-1R信号通路

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TROP2在NSCLC中的作用及表达情况

肺癌的发病机理是复杂的过程，其中以原癌基因的激活和抑癌基因的失活为基础，同时也是遗传因素和环境因素相互作用影响的结果。所以寻找到如果可以阻断原癌基因激活的方法就有可能抑制肺癌的发生。目前，大多数有关TROP2的研究都集中于它在癌症中的作用，TROP2的高表达在相关报道是刺激肿瘤生长的“必要充分条件”，如前所列举的至少有6条主要相关的信号通路涉及TROP2在细胞增殖中的作用，但TROP2在这些信号通路中的确切作用以及哪些通路在不同的癌症和不同的治疗方法中起关键作用仍有待阐明。

在肺癌细胞株A549中，TROP2高表达可以促进细胞的增殖、迁移和侵袭，而在PC-9细胞中，TROP2高表达则会抑制细胞的凋亡，破坏细胞的增殖、迁移和侵袭[17]。

TROP2的过表达在肺癌中特别普遍，常提示预后不良，与上皮细胞黏附分子过表达预示良好相反，研究发现[18-19]TROP2在肺鳞癌中超过60%呈高表达，肺腺癌则为42%-64%，高级别神经内分泌癌则较低，约为20%，其中TROP2高表达与肺腺癌的死亡率增加有关。此外，最近的一项研究[19]表明，尽管抗癌治疗（主要是靶向治疗和放疗）可改变部分肺癌患者中TROP2的表达（12%患者的表达增加，13%减少），但治疗前后TROP2的表达，总体来说无显著差异，从89%→87%，这也证明了TROP2分子在肿瘤药物治疗前后的稳定性。

还有研究[20]显示，在肺鳞癌组织中，TROP2高表达与病理T分期显著相关，TROP2高表达有改善患者OS的趋势，而在肺腺癌组织中TROP2高表达则与淋巴结转移、病理T分期、TNM分期等无关，仅与肿瘤的分化有关，并且TROP2高表达对肺腺癌患者OS和PFS有积极影响，尤其对II期和III期患者影响较深。该结果表明在肺癌组织中TROP2可能参与了细胞与细胞的黏附作用，若其丢失将促进肿瘤细胞的脱落。

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结语

TROP2有望成为包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的生物标志物和治疗靶点，目前已研发的靶向TROP2的药物包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物等，部分已进入临床试验，在今年的世界肺癌大会（WCLC）中有相关研究结果报道，在即将开幕的2023ESMO大会中，TROP2 ADC也将在NSCLC中公布III期数据。然而目前对于TROP2介导的信号通路在NSCLC及其他肿瘤中起了什么关键性的作用仍有待阐明，后续应进一步加强分子机制方面的研究，期待靶向TROP2的药物能在靶向治疗领域大放异彩。

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