JACS：三级酰胺的1,2-氧化还原转位反应

导读

近日，英国牛津大学Darren J. Dixon课题组报道了一种环状与非环状三级酰胺的1,2-转位反应（1,2-transposition），合成了一系列1,2-和1,3-氧化三级胺。其中，铱催化的还原与瞬态形成的烯胺中间体的官能团化促进了所需的反应。这种新型的1,2-羰基转位，还可用于氨基醇和烯胺酮合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c08466）。

正文

β-官能团化胺骨架广泛存在于各类药物与天然产物等中（Scheme 1B）。目前，对于此类骨架的构建主要涉及酰胺α-去质子化、亲电官能团化与随后的酰胺还原反应。然而，此类反应常存在反应条件苛刻、底物范围有限等弊端。最近，Darren J. Dixon课题组设计了一种新型的酰胺氧化还原转位策略（Scheme 1A）。同时，受到氧化还原转位反应以及利用烯胺中间体直接获得β-官能团化胺产物反应的研究（Scheme 1C），近日，英国牛津大学Darren J. Dixon课题组报道了一种环状与非环状三级酰胺的1,2-羰基转位反应，直接合成了一系列具有价值的α-氨基酮衍生物（Scheme 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以己内酰胺1a作为模型底物，对烯胺的稳定性进行了研究（Scheme 2A）。研究结果表明，当以[IrCl-(CO)(PPh3)2作为催化剂，四甲基二硅氧烷（TMDS）作为还原剂，二异丙基乙胺（DIPEA）作为添加剂，在室温下的C6D6溶剂中反应15 min后，可以以94%的收率得到烯胺中间体2a。值得注意的，如果体系无添加剂DIPEA时，烯胺中间体2a的稳定性较差。同时，作者还对羰基转位的反应进行了研究（Scheme 2B）。研究结果表明，当以[IrCl-(CO)(PPh3)2作为催化剂，四甲基二硅氧烷（TMDS）作为还原剂，二异丙基乙胺（DIPEA）作为碱，在室温下的CH2Cl2溶剂中反应15 min后，再以间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）作为氧化剂，可以以63%的分离收率得到产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3A）。研究表明，一系列不同取代的N-苄基内酰胺（6-、7-和8-元环），均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3n，收率为34-65%。同时，无环酰胺衍生物也是合适的底物，获得相应的产物3o-3q，收率为32-38%。值得注意的是，该策略还可用于复杂的天然产物、类天然产物和药物的后期衍生化，获得相应的产物3r-3t，收率为37-71%。此外，通过后期的还原反应（Scheme 3B），还可获得相应的氨基醇衍生物4a-4f，收率为31-70%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对羰基亲电试剂的范围进行了扩展（Scheme 4）。研究表明，一系列不同的羰基亲电试剂，均可顺利进行β-官能团化反应，获得相应的烯胺酮衍生物5a-5u，收率为25-82%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。首先，将反应扩大至5 mmol时，可将催化剂的负载量降低至0.38 mol%，并以69%的收率得到产物3a。其次，3a可进行多种转化，如Grignard反应、Horner−Wadsworth−Emmons反应、脱氧氟化反应、Van Leusen反应、Bucherer−Bergs环化反应、还原胺化/氢化等，获得相应的化合物6a-6g，收率为44-91%（Scheme 5A）。同时，1a通过单步的缩环反应，可以以34%的收率得到δ-内酰胺1b。此外，利用不同的亲核试剂拦截假定的β-羟基亚氨基离子中间体，还可合成一系列α-官能团化-β-氨基醇衍生物6h-6j，收率为31-53%（Scheme 5B）。同时，利用Ir-催化的还原/硼氢化/氧化的串联过程，可以以64%的总收率得到氨基醇产物4a，作为上述反应的互补方法。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

英国牛津大学Darren J. Dixon课题组开发了一种新型的单步氧化还原策略，可实现三级酰胺的编辑。在Ir-催化的氢硅化后，通过对亲电试剂的合理选择，可从三级酰胺直接合成1,2-和1,3-氧化胺。其次，利用1,2-羰基转位合成的α-氨基酮产物是一种强大的中间体，可实现多种衍生化。此外，β-氨基醇和烯胺酮也可以通过亲电偶联试剂的修饰来获得，从而能够合成生物活性和药物相关分子。

论文信息：

1,2-Redox Transpositions of Tertiary Amides

Benjamin D. A. Shennan, Sergio Sánchez-Alonso, Gabriele Rossini, Darren J. Dixon

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c08466

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