Advanced Materials：徐志爱/徐雷鸣/于海军团队开发智能多肽偶联药物，“以动制动”克服胰腺癌免疫耐受

胰腺癌是高致死性恶性肿瘤。它起病隐匿、发病凶险且侵袭性强，手术切除、放疗和化疗等常规治疗手段的疗效均欠佳，5年生存率低于6%。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法已经在肺癌等多种癌症治疗中取得突破，但其在胰腺癌中响应率较低。这与胰腺癌免疫原性低、肿瘤纤维化、免疫抑制性细胞高度浸润等因素导致的固有免疫耐受密切相关。

其中，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）及其介导的肿瘤纤维化在免疫抑制性肿瘤微环境中发挥关键作用。胰腺中CAF高表达成纤维细胞活化蛋白（FAP-α），可通过分泌大量细胞外基质形成致密“物理屏障”来阻碍细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润，还可以分泌转化生长因子-β等免疫负调节因子，形成制约抗肿瘤免疫效应的“生物屏障”。

目前研究人员已经开发了多种针对CAF的免疫治疗药物用于克服CAF介导的固有免疫耐受。尽管这些药物能促进肿瘤内的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润并激活抗肿瘤免疫应答，但它们缺乏肿瘤特异性，易导致毒副作用，限制了其抗肿瘤疗效和临床应用。

更重要的是，越来越多的证据表明，免疫治疗形成的治疗压力可上调免疫检查点表达，从而激活肿瘤的免疫负调控机制并导致获得性免疫耐受，削弱抗肿瘤免疫效应的强度和持久性。可见，如何同时克服CAF介导的固有免疫耐受和治疗压力导致的获得性免疫耐受是改善胰腺癌免疫疗法的关键。

近日，华东师范大学徐志爱教授、上海交通大学医学院附属新华医院徐雷鸣教授、中国科学院上海药物研究所于海军研究员等在Advanced Materials期刊发表了题为：Self-Adaptive Nanoregulator to Mitigate Dynamic Immune Evasion of Pancreatic Cancer 的研究论文。

该研究基于之前课题组在克服胰腺肿瘤物理和生物屏障，提高药物递送效率方面的前期成果，首先阐明了CAF介导的纤维化和CAF靶向单一疗法驱动的T细胞耗竭是导致胰腺癌免疫逃逸的关键机制，进一步开发了基于多肽键合药物（PDC）的自适应纳米调节器。

该研究开发的纳米调节器能够识别CAF表面FAP-α，触发纳米胶束到纳米纤维（NF）形变，增强CAF抑制剂的瘤内蓄积和靶向释放，从而抑制肿瘤纤维化。与此同时，NF在671nm激光诱导的活性氧作用下原位转变为纳米粒（NP）。

NP被肿瘤细胞内吞并响应肿瘤细胞内还原微环境，特异性释放IDO1抑制剂，从而逆转CTLs耗竭。该纳米调节器通过两阶段原位动态形变，实现搭载药物空间选择性递送和释放，时空可控地抑制CAF介导的纤维化和逆转肿瘤细胞介导的T细胞耗竭，有效克服了胰腺癌免疫耐受。

该研究首次利用“以动制动”纳米调节器克服“固有和获得性免疫耐受”，有望为胰腺癌免疫治疗提供新思路。

上海交通大学医学院联合培养博士生潘家兴、上海药物所助理研究员来旖为论文共同第一作者。华东师范大学徐志爱教授，上海交通大学医学院附属新华医院徐雷鸣教授、上海药物所于海军研究员和来旖博士为论文共同通讯作者。上海药物所黄永焯研究员、复旦大学附属华东医院王锋教授和中山医院盛卫忠教授给予了大力支持。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202305798