2023 ESMO│对话蒋明教授：放疗联合免疫治疗，如何探索ENKTL更佳方案？

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2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于欧洲中部夏令时间10月20日-24日在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖了基础研究、转化研究以及最新的临床研究，为临床实践和多学科讨论提供了卓越的交流平台。

在此次ESMO大会中，不乏众多优秀的中国专家和前沿研究。其中，四川大学华西医院蒋明教授及其团队的一项“放疗联合特瑞普利单抗治疗Ⅰ/Ⅱ期结外NK/T细胞淋巴瘤的临床研究”入选了大会口头报告。医学界特此对话蒋明教授，与大家共同探讨和分享结外NK/T细胞淋巴瘤诊疗的最新研究进展！

初显成效！免疫检查点抑制剂联合放疗方案研究结果公布

NK/T细胞淋巴瘤中最常见的类型是结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。通常发生于上呼吸道，包括鼻腔、鼻咽、副鼻窦、扁桃体、下咽和喉，也可以累及鼻外，皮肤、睾丸和胃肠道是最常见的鼻外受累部位。此型淋巴瘤在亚洲较欧美常见，是中国最常见的外周 T 细胞淋巴瘤类型，占所有外周T细胞淋巴瘤的 40%～50%。其发病与EB病毒的感染相关，且整体异质性非常高。治疗方法包括局部放疗、化疗、造血干细胞移植等。

目前，I/II期结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的标准治疗是基于L-门冬酰胺酶或培门冬酶的多药化疗联合放疗，化疗的有效率通常在70-80%。对化疗方案敏感性不佳的患者总生存期（OS）显著降低。鉴于此，蒋明教授及其团队决定从放疗联合免疫治疗的角度出发，探索放疗联合特瑞普利单抗对于前期治疗疗效不佳的I/II期ENKTL中的疗效与安全性。

本研究为前瞻性、单臂、多中心、II期临床研究，招募接受过2-3个周期包含L-门冬酰胺酶或培门冬酶的多药化疗方案后PET/CT疗效评分为4-5的I/II期ENKTL患者。患者在标准放疗（95% PTV 56Gy/28f，d1-d5/w）的基础上联合特瑞普利单抗（240mg，Q3w）进行治疗，在前期化疗有效的患者中放疗后再进行2周期多药化疗，其余患者放疗之后接受特瑞普利单抗治疗总共1年或直到疾病进展或出现无法忍受的毒性。研究主要终点为放疗完成后3个月PET/CT评估的完全缓解（CR）率。

从2019年2月至今，本次分析纳入了至少经过一次疗效评估的22名患者。所有患者病灶原发于上呼吸消化道，中位年龄为44岁（范围26-64岁），其中14名为男性。17名患者（77.3%）的Lugano分期为I期，5名患者（22.7%）为II期；81%的患者局部肿瘤外侵（PTI）。接受前2-3个周期化疗后，8/22名患者（36.4%）疗效评价为部分缓解（PR），8/22名患者（36.4%）疗效评价为疾病稳定（SD），6/22名患者（27.2%）疗效评价为疾病进展（PD）。

截至目前，中位随访时间为23个月（范围3个月-78个月），放疗后3个月PET/CT评估的客观缓解率（ORR）为90.9%， CR 率77.3% ，PR率 （13.6%）, PD率 （9.1%），2年无进展生存（PFS）率和OS率分别为81.6%和95%，2例PD患者已死亡，OS分别为9个月和26个月。放疗期间和放疗后的主要不良事件包括血液学异常、口腔黏膜炎和甲状腺功能减退症。未发生3级或更高毒性反应。

“总体而言，特瑞普利单抗联合放疗对于之前标准化疗反应不佳的I/II期ENKTL患者是安全有效的，值得进一步探索。”蒋明教授总结道。

传统方案亟需创新，放疗联合免疫治疗前景可期

目前临床实践之中，需区分原发于鼻腔或上呼吸道和原发于鼻外的患者。对放疗敏感的早期患者应采用化放疗联合治疗策略。Ⅰ/Ⅱ期（原发鼻腔型）：不适合化疗的患者，推荐单纯放疗；适合化疗的患者，推荐化放疗联合治疗，化疗周期数为2～4个。Ⅳ期（原发鼻腔型）或Ⅰ～Ⅳ期（原发鼻腔外）推荐门冬酰胺酶为主的联合方案化疗±放疗。

谈及治疗现状，蒋明教授分享道：“虽然含L-门冬酰胺酶或培门冬酶的联合方案化疗对于ENKTL是较为有效的，但仍有20-30%的患者对这样的方案不敏感，I/II期的患者通过放疗可以治愈一部分人，但总的来说化疗疗效不佳的患者更容易出现复发，因此有必要探索联合其他的药物来进行更有效的全身治疗。”

基于免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1药物在复发/难治的ENKTL当中能够取得比较好的疗效，已经有越来越多的研究者在探索一线治疗中加入PD-1/PD-L1抑制剂的方案。

“本研究通过早期PET/CT检查筛选出对化疗疗效不够理想的患者，在后续治疗中联合PD-1抑制剂，一方面是基于放疗与PD-1抑制剂可能存在协同增效的作用，另一方面也避免了所有患者都使用PD-1抑制剂可能带来的额外副作用。”

潜力巨大，联合免疫及新方案助力ENKTL未来新光景

有研究表明，与EBV阴性淋巴瘤相比，PD-1配体（PD-L1）在EBV阳性淋巴瘤（尤其是NK细胞淋巴瘤）中过度表达，并且与较差预后相关，这一特征促使研究者开展多项临床试验以探索免疫检查点抑制剂在ENKTL中的疗效。那么免疫检查点抑制剂在ENKTL中的研究与治疗进展如何呢？

对此，蒋明教授指出，免疫检查点抑制剂在霍奇金淋巴瘤、ENKTL、纵膈大B细胞淋巴瘤等类型的淋巴瘤治疗领域中展现出了非常好的疗效。在ENKTL当中，免疫检查点抑制剂在复发/难治的患者中单药有效率及CR率在10%-30%左右，目前更多的研究在探索联合方案的使用以增加有效应答率，其方案在二线或者三线治疗中取得了相对较好的疗效获益。

那么这次对于免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗联合放疗方案的研究结果对于ENKTL患者的治疗方案选择有什么样的意义呢？

蒋明教授认为，此次研究结果的重要意义之一在于能够为门冬方案不敏感的病人提供一种新的选择，对于早期识别不敏感人群，寻求更及时有效的方案以及更好的进行患者分层提供了新的证据，也为患者个性化方案制定提供了重要参考价值。

此研究的另外一项重要意义在于为今后的研究提供了方向和经验。蒋明教授提及今后的研究方向时说：“如何探索更好的进行患者识别，如何寻找更佳的生物标志物以期更好地监测肿瘤复发，以及如何更好地避免耐药问题的发生等，这些问题都是值得进一步研究的方向。”

除此之外，针对其他治疗方式的发展，蒋明教授还分享道：“近年来，ENKTL领域的治疗方案也在不断尝试和改进。有很多新药、新方法的涌现，比如抗血管生成的小分子TKi，PI3k抑制剂、核输出蛋白抑制剂以及新的抗体类药物以及CAR-T细胞治疗等等，这些探索必将给结外NK/T细胞淋巴瘤的患者带来更多治愈的曙光。”

专家简介

蒋明

四川大学华西医院

• 四川大学华西医院头颈肿瘤科

• 博士，肿瘤学主任医师，硕士生导师

• 国家卫健委人才交流服务中心高级人才评价项目专家

• 中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会委员

• 四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

• 四川省抗癌协会淋巴瘤专青年委员会主委

• 四川省肿瘤学会肿瘤患者心理及健康管理专委会副主任委员

• 四川省优生托育协会生育力分会副主任委员

• 四川省女医师协会血液淋巴专委会常委

• 主攻方向为恶性淋巴瘤的个体化治疗

• 承担一项国家自然科学基金面上项目，一项国家自然科学基金青年基金、一项省科技厅重大项目，发表二十余篇SCI论文

责任编辑：Sheep

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